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【编辑推荐】为探究子宫内膜衰老对生育力的影响，北京大学第三医院研究团队对 1149 例患者进行临床队列分析，并结合转录组、CUT&Tag 等技术，发现 H3K27ac 丢失通过下调孕激素受体（PGR）导致子宫内膜容受性下降，为改善高龄妊娠结局提供新方向。
随着社会发展和生育年龄推迟，高龄女性生育问题日益凸显。目前已知卵母细胞和胚胎质量下降是高龄不孕的主要原因，但子宫内膜衰老对生育的影响机制一直存在争议。例如，高龄女性即使使用囊胚植入前非整倍体检测（PGT-A）排除胚胎染色体异常，妊娠率仍显著低于年轻女性，这提示子宫内膜本身的衰老可能是重要因素。因此，揭示子宫内膜衰老的分子机制，对于解决高龄女性不孕问题具有迫切的临床需求。
为解答这一科学问题，北京大学第三医院生殖医学中心的研究团队开展了系列研究。团队首先对 1149 例接受 PGT-A 的患者进行临床队列分析，发现排除胚胎非整倍体后，≥35 岁中年组的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率均显著低于 < 35 岁年轻组，证实子宫内膜衰老对生育力存在负面影响。该研究成果发表在《Nature Aging》。
研究人员采用的关键技术方法包括：①临床样本队列分析：收集北京大学第三医院 1149 例患者的临床数据，分为年轻（<35 岁）和中年（≥35 岁）组，分析妊娠结局差异；②转录组测序（RNA-seq）：对年轻（n=10）和中年（n=8）患者的分泌中期子宫内膜进行转录组分析，筛选差异表达基因；③染色质切割标签技术（CUT&Tag）：检测年轻和中年患者子宫内膜基质细胞中组蛋白修饰 H3K27ac 和孕激素受体（PGR）的基因组分布；④细胞功能实验：在年轻人类子宫内膜基质细胞中使用 H3K27ac 抑制剂 A485，观察 PGR 表达和蜕膜化功能变化；⑤小鼠模型验证：通过 10 月龄衰老小鼠和 A485 药物干预模型，验证 H3K27ac/PGR 通路对子宫容受性的影响。
研究结果
1. 衰老子宫内膜表现出容受性受损
临床队列显示，中年组患者子宫内膜存在上皮细胞异常增殖、基质细胞蜕膜化功能失调（如蜕膜标志物 IGFBP1 和 PRL 表达降低），同时孕激素受体（PGR）和雌激素受体（ERα）蛋白及 mRNA 水平显著下降。转录组分析表明，中年组子宫内膜差异表达基因（DEGs）显著富集于细胞周期、有丝分裂等通路，提示细胞增殖和分化异常是容受性下降的关键。
2. 衰老相关的 H3K27ac 丢失与 PGR 减少相关
通过组蛋白修饰富集分析，发现衰老相关 DEGs 与 H3K27ac 标记基因高度重叠。CUT&Tag 结果显示，中年组子宫内膜基质细胞中 H3K27ac 结合峰显著减少，尤其在 PGR 启动子区域丢失明显。在年轻基质细胞中抑制 H3K27ac（A485 处理）可显著下调 PGR 表达，而抑制 PGR（RU486 处理）不影响 H3K27ac 水平，证实 H3K27ac 是 PGR 的上游调控因子。
3. H3K27ac 与 PGR 协同调控子宫内膜容受性相关基因
基因组共定位分析显示，H3K27ac 与 PGR 结合峰在启动子区域高度重叠，共同调控 Wnt、PI3K-Akt、细胞外基质（ECM）- 受体相互作用等通路中的关键基因（如 FOXO1、HOXA10、HAND2）。中年组中同时丢失 H3K27ac 和 PGR 的基因富集于子宫内膜容受性相关通路，提示两者协同调控细胞增殖、分化和胚胎着床过程。
4. 抑制 H3K27ac 损害小鼠子宫容受性
在衰老小鼠模型中，子宫 H3K27ac 水平降低伴随 PGR 减少、上皮细胞过度增殖和蜕膜化缺陷。年轻小鼠子宫注射 A485 后，出现类似衰老表型：PGR 表达下降、着床失败、Wnt 通路基因（如 Hoxa10、Hand2）转录抑制，而抑制 PGR 不影响 H3K27ac，进一步验证 H3K27ac-PGR 通路的保守性。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了子宫内膜衰老的表观遗传机制：H3K27ac 丢失通过下调 PGR，协同调控 Wnt 等通路，导致子宫内膜容受性下降，进而影响胚胎着床和妊娠结局。研究结果不仅明确了 H3K27ac 和 PGR 作为子宫内膜衰老标志物的潜力，还为辅助生殖技术（ART）提供了新的干预方向，例如通过调控 H3K27ac-PGR 通路改善高龄患者子宫内膜容受性，提升妊娠成功率。此外，研究建立的跨物种（人类 - 小鼠）验证模型，为衰老相关生殖疾病的机制研究提供了重要参考。未来进一步探索 H3K27ac 上游调控因子（如乙酰辅酶 A 代谢）可能为延缓子宫内膜衰老开辟新路径。
