核 SREBP2 凝聚物调控脂生成基因转录激活与胆固醇稳态

胆固醇缺乏时，成熟 SREBP2 入核调控胆固醇合成，但其核内转录活性调控机制尚不明确。本研究发现核 SREBP2（nSREBP2）通过 N 端内在无序区域（IDR）形成核凝聚物，协同转录共激活因子激活靶基因。敲入突变小鼠实验证实其对胆固醇稳态的重要性。

　　

固醇调节元件结合蛋白 - 2（SREBP2）前体是调控胆固醇生物合成的膜结合转录因子。在胆固醇缺乏条件下，成熟 SREBP2 通过蛋白水解切割从膜结合前体释放并进入细胞核。本研究发现，核 SREBP2（nSREBP2）通过其 N 端内在无序区域（IDR）形成核凝聚物，并与转录共激活因子部分在超级增强子上协同作用，激活 SREBP2 靶基因的转录。IDR 内保守苯丙氨酸被丙氨酸取代会消除 nSREBP2 凝聚物的形成并降低其转录活性，而与相分离驱动的 FUS-IDR 融合可有效挽救这一现象。在雄性小鼠中敲入苯丙氨酸至丙氨酸的替换会损害进食诱导的 nSREBP2 活性，并降低肝脏和循环中的胆固醇水平，突显了 nSREBP2 凝聚物的功能意义。综上，本研究揭示 nSREBP2 N 端 IDR 驱动的核凝聚物有助于高效激活脂生成基因，并在胆固醇稳态中发挥重要作用。