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梅尼埃病（MD）存在免疫表型异质性且与自身炎症关联机制不明。研究人员分析 MD 患者单细胞转录组、表观基因组及测序数据，发现 KIF1B 基因 chr1:10374335 C>T 变异与 MD 自身炎症表型相关，为揭示 MD 遗传机制提供新方向。
梅尼埃病（Menière’s disease, MD）是一种困扰全球约 1% 人口的内耳慢性疾病，患者常经历反复发作的眩晕、耳鸣和感音神经性听力损失（SNHL）。医学界早已发现其与自身免疫和炎症反应存在千丝万缕的联系，比如患者外周血单核细胞（PBMC）中白细胞介素 - 1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎细胞因子水平升高，且根据细胞因子特征可分为 MD High（MDH）和 MD Low（MDL）两种免疫表型。然而，究竟是哪些遗传因素在驱动 MD 的自身炎症表型？尤其是罕见基因变异在其中扮演何种角色，长期以来仍是未解之谜。
为了破解这一难题，来自澳大利亚悉尼大学医学院、西班牙格拉纳达大学等机构的研究团队展开了深入探索。他们推测，免疫反应相关基因的罕见变异可能是揭开 MD 自身炎症表型的关键。研究成果发表在《npj Genomic Medicine》，为 MD 的精准医学研究开辟了新路径。
研究人员整合了多组学数据，包括单细胞 RNA 测序（scRNAseq）、表观基因组学（全基因组亚硫酸氢盐测序 WGBS 和 ATAC 测序）以及 MD 患者的外显子组（N=454）和基因组（N=511）测序数据。通过筛选差异表达基因（DEG）和罕见变异，重点聚焦于免疫相关基因的遗传变异与单核细胞驱动的自身炎症表型之间的关联。
研究首先通过 scRNAseq 数据筛选出 5 个差异表达基因（KIF1B、ARAP2、HIVEP3、DOCK8、DOCK10），其中 KIF1B 在单核细胞中显著上调（调整 p 值 = 1.63×10-34，log2FC=1.56）。在基因组数据中，发现 KIF1B 基因存在一个罕见错义变异 chr1:10374335 C>T（p.R1656W），该变异在 3 名无关 MD 患者中存在，包括 2 名散发性 MD（SMD）和 1 名家族性 MD（FMD）患者，而在对照组（gnomAD 非芬兰欧洲人群）中频率极低（OR=83.39，95% CI=15.95-276.98，p=9.8×10-6），提示其与 MD 的强相关性。
进一步分析该变异的功能影响发现，转录本 ENST00000622724.3 在 MD 样本中特异性表达，而在对照组中几乎不存在。通过人类剪接因子预测工具（HSF Pro）分析，该变异可破坏现有的外显子剪接增强子（ESE），同时生成新的 ESE 和外显子剪接沉默子（ESS），可能影响转录因子结合和剪接调控。ATAC 测序显示，KIF1B 基因启动子区域存在差异可及性区域（DA），提示表观调控异常可能参与其表达上调。
蛋白建模显示，该变异位于 KIF1B 蛋白的 C 末端 PH 结构域上游，导致精氨酸（Arg）被色氨酸（Trp）取代，在异构体 c 中形成新的极性接触（2.9?），可能影响蛋白与膜脂的相互作用。尽管 AlphaMissense 数据库预测该位点为良性，但功能富集分析显示 KIF1B 参与微管相关运动、细胞骨架依赖性胞内运输等通路，其蛋白互作网络显著富集于驱动蛋白复合体，提示其在免疫细胞内运输中的潜在作用。
临床表型分析显示，3 名携带该变异的患者均表现为典型 MD 症状，包括发作性眩晕、SNHL 和耳鸣，但无偏头痛或其他自身免疫疾病史，进一步支持该变异与 MD 自身炎症表型的特异性关联。
这项研究首次发现 KIF1B 基因罕见变异与 MD 自身炎症表型的明确关联，为理解 MD 的遗传机制提供了突破性线索。尽管 KIF1B 在免疫细胞中的具体功能仍需进一步验证，但研究结果提示其可能通过调控单核细胞的炎症信号通路或胞内运输参与 MD 发病。这不仅拓展了 MD 的分子分型体系，也为开发针对自身炎症机制的靶向治疗（如调节 KIF1B 表达或功能）奠定了基础。未来研究可通过功能实验（如 siRNA 敲低、细胞模型构建）进一步验证变异的致病性，推动 MD 精准医学的发展。
研究结论表明，KIF1B 基因的罕见错义变异通过影响转录本使用、剪接调控和表观修饰，可能上调其在单核细胞中的表达，从而驱动 MD 的自身炎症表型。这一发现填补了 MD 遗传研究中免疫相关基因的空白，提示罕见变异在复杂疾病中的重要作用，为多组学整合分析在疾病机制研究中的应用提供了范例。讨论部分指出，尽管样本量较小且缺乏功能验证，但多维度数据（基因组、转录组、表观组、蛋白组）的交叉验证增强了结论的可信度。未来需在更大队列中验证该变异的普遍性，并深入解析 KIF1B 在免疫细胞中的作用机制，有望为 MD 的早期诊断和个性化治疗开辟新方向。
