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在癌症诊断中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）是关键生物标志物，但其准确解读受克隆性造血（CH）干扰。为此，研究人员开发开源机器学习框架 MetaCH，仅用血浆样本区分 cfDNA 变异来源，分类率超现有水平，助力精准癌症诊疗。
在癌症诊疗的 “战场” 上，液体活检凭借其无创、可纵向监测的特性，宛如一颗冉冉升起的新星，而循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为其中的 “侦察兵”，在早期诊断、疗效评估等环节发挥着关键作用。然而，这颗 “新星” 却被一团阴云笼罩 —— 克隆性造血（CH）带来的干扰。CH 是造血细胞在生命周期中获得的体细胞变异，这些变异常出现在与衰老、血液肿瘤及实体瘤相关的基因（如 TP53）中。研究发现，在无癌个体中，超 75% 的 cfDNA 变异源于 CH；即便在癌症患者中，这一比例也常超过 50%。当医生试图通过 cfDNA 判断肿瘤突变时，CH 变异就像混入羊群的狼，可能掩盖真实的肿瘤信号，导致误诊或误判治疗效果。更棘手的是，传统依赖白细胞（WBC）配对测序的方法，因成本高、耗时长、样本易损耗等问题，难以在临床大规模应用；而仅靠血浆测序时，基于数据库匹配或变异等位基因频率（VAF）的传统分析，又因 CH 变异的个体特异性和信号重叠，显得力不从心。因此，如何在无需 WBC 配对的情况下，精准区分 cfDNA 中的 CH 变异与肿瘤来源变异，成为液体活检领域亟待攻克的 “堡垒”。
为突破这一困境，阿斯利康（AstraZeneca）的研究人员开展了一项具有创新性的研究。他们开发了开源机器学习框架 MetaCH（Metaclassifer for Clonal Hematopoiesis detection），旨在仅通过血浆样本实现 cfDNA 变异的准确分类。这项研究成果发表在《npj Precision Oncology》，为癌症液体活检的精准化迈出了重要一步。
研究人员采用了多阶段的机器学习策略。首先开发了突变富集工具包（METk），基于大规模泛癌数据集（如 TCGA、cBioPortal），利用自监督学习生成变异嵌入（Ev）、基因嵌入（Eg）和功能预测分数（Ef），这些特征涵盖了变异的序列背景、基因共现模式及功能影响。接着，构建了三类基础分类器：一是基于 cfDNA 数据的分类器，利用 Razavi 等人的数据集（含 124 例患者的配对血浆、肿瘤和 WBC 测序数据），结合 METk 特征、VAF 和癌症类型（Ct）训练而成；二和三是基于序列的分类器，依托纪念斯隆凯特琳癌症中心的 77,068 例肿瘤变异和 9,810 例血液变异数据，将 CH 变异分为致癌（CH-Oncogenic）和非致癌（CH-Non-Oncogenic）两类分别训练。最后，通过逻辑回归整合三类分类器的分数，形成最终的 MetaCH 评分（SMeta），实现变异来源的概率预测。
研究结果
模型性能验证：在 Razavi 数据集的交叉验证中，cfDNA 分类器与完整 MetaCH 框架表现相近，凸显 cfDNA 配对数据训练的重要性。在 Chabon、Leal、Chin、Zhang 等四个独立外部验证数据集（均含 WBC 配对测序）中，MetaCH 的 auPR（平均精度 - 召回曲线下面积）始终优于或接近各子分类器，且显著超越 Fairchild 等现有机器学习模型。例如在 Leal 的胃癌数据集（未纳入训练）中，MetaCH 的 auPR/auROC 达 0.89/0.84，远超 Fairchild（0.8/0.73）和 SSGAN（0.54/0.48）。
变异类型影响：CH-Oncogenic 分类器的 auROC 和 auPR 高于 CH-Non-Oncogenic 分类器，提示前者因具有与髓系和衰老相关的独特遗传特征，更易与肿瘤变异区分；而 CH-Non-Oncogenic 变异因信号与肿瘤重叠较多，分类难度更大。
模型鲁棒性分析：当移除 CH 相关高频基因（DNMT3A、TET2、ASXL1）时，MetaCH 性能仅下降约 6%，表明模型可通过其他特征维持预测能力；尽管对训练集基因存在一定偏向性，但在非训练集基因中仍优于随机分类。
特征重要性评估：置换重要性分析显示，基因嵌入（Eg）在训练和验证数据中均为最具信息量的特征，变异嵌入（Ev）和功能预测分数（Ef）在不同数据集间重要性波动，而 VAF 虽在训练数据中影响显著，但整体重要性低于 METk 特征。
结论与讨论
MetaCH 通过整合多源数据和多层次特征，构建了无需 WBC 配对的 cfDNA 变异分类框架，显著提升了 CH 变异的检测精度，为液体活检排除干扰、精准捕捉肿瘤信号提供了新工具。其优势在于：利用大规模泛癌数据学习变异的全局特征，结合 cfDNA 样本的特异性信息，突破了传统方法对配对测序的依赖；多阶段分类策略兼顾了变异的序列特征、功能影响和样本背景，增强了模型的泛化能力。
然而，研究也存在局限性。临床转化需建立 auROC、auPR 等指标与临床结局（如微小残留病假阳性率）的关联，未来可纳入年龄、化疗史等患者特征及 cfDNA 片段组学、甲基化等信息进一步优化模型。此外，训练集基因偏向性提示需扩大注释样本的基因覆盖范围，以适应临床靶向测序的需求。
总体而言，MetaCH 的问世为癌症精准诊疗注入了新动力。随着模型的不断优化和验证，其有望在临床实践中大幅提升液体活检的可靠性，助力实现个性化癌症医疗 —— 让每一份 cfDNA 样本都能更真实地 “诉说” 肿瘤的秘密，为患者争取更精准的治疗时机和方案。
