SLAMF8与NINJ2通过TLR4/NF-κB通路协同促进阿尔茨海默病神经炎症与氧化应激的机制研究

本研究聚焦阿尔茨海默病（AD）中神经炎症与氧化应激的关键调控机制，揭示了SLAMF8与NINJ2通过TLR4/NF-κB信号通路的协同作用。研究人员通过生物信息学分析结合体外（Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞和LPS刺激的HMC3细胞）和体内（APP/PS1转基因小鼠）实验，证实SLAMF8高表达可激活TLR4/NF-κB通路，促进促炎因子释放和ROS生成，而NINJ2作为其直接互作蛋白介导了这一过程。该研究为AD治疗提供了SLAMF8-NINJ2-TLR4/NF-κB轴这一新靶点，具有重要临床转化价值。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。近年研究发现，神经炎症和氧化应激是推动AD进展的核心环节，但具体调控机制尚未阐明。在这一背景下，中国医科大学附属盛京医院和沈阳市第四人民医院的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果，揭示了免疫调节分子SLAMF8及其互作蛋白NINJ2在AD中的关键作用。

研究采用多组学整合策略，首先通过GEO数据库（GSE122063数据集）筛选AD相关差异基因，结合WGCNA共表达网络分析锁定SLAMF8为核心靶点。实验验证阶段运用RT-qPCR、Western blot和免疫组化（IHC）在细胞（Aβ_1-42处理的SH-SY5Y神经元和LPS刺激的HMC3小胶质细胞）和动物（APP/PS1转基因小鼠）模型中证实SLAMF8表达上调。通过分子对接（HDOCK服务器）和共免疫沉淀（Co-IP）技术，首次发现SLAMF8与NINJ2存在直接相互作用，并利用基因敲除（CRISPR-Cas9构建SLAMF8^-/-小鼠）和RNA干扰（siNINJ2）证明二者通过TLR4/NF-κB通路协同调控神经炎症因子（IL-6、TNF-α）和氧化应激标志物（NOX2/4、线粒体ROS）。行为学检测（Morris水迷宫）显示SLAMF8缺失可显著改善APP/PS1小鼠的空间记忆缺陷。

SLAMF8在AD中高表达
生物信息学分析显示SLAMF8在AD患者脑组织中显著上调（p<0.01），实验验证发现其在Aβ_1-42处理的神经元和LPS激活的小胶质细胞中表达增加2-3倍，APP/PS1小鼠海马区SLAMF8蛋白水平升高1.8倍。

SLAMF8促进神经炎症与氧化应激
过表达SLAMF8使SH-SY5Y细胞内ROS增加2.5倍（DCFH-DA检测），HMC3细胞分泌IL-1β提升3倍（ELISA）；而敲低SLAMF8可逆转这些效应，证实其促炎作用依赖TLR4/NF-κB通路激活（TAK-242抑制剂可阻断）。

SLAMF8-NINJ2互作机制
分子对接显示SLAMF8与NINJ2通过氢键（ASP¹⁰²-LYS⁵⁶）结合，Co-IP证实二者在细胞质共定位。SLAMF8通过延长NINJ2半衰期（环己酰亚胺实验）而非转录调控增强其稳定性。

NINJ2介导通路激活
siNINJ2处理可完全抑制SLAMF8诱导的p65磷酸化和IkBα降解，表明NINJ2是TLR4/NF-κB通路激活的必要条件。

基因敲除改善认知障碍
APP/PS1/SLAMF8^-/-小鼠在水迷宫测试中逃避潜伏期缩短40%，目标象限停留时间延长2倍，且脑组织p-p65水平降低60%，证实靶向干预该通路可缓解AD症状。

该研究首次阐明SLAMF8-NINJ2-TLR4/NF-κB轴在AD中的分子机制，突破性地发现SLAMF8通过蛋白互作（而非经典免疫受体功能）调控神经炎症。这不仅为AD的早期诊断提供了潜在生物标志物（SLAMF8表达水平），更开辟了双靶点（SLAMF8/NINJ2）联合干预的新治疗策略。未来研究可进一步探索小分子抑制剂或抗体药物在该通路中的应用前景。