8-(4-三氟甲氧基)苄氨基-2'-脱氧腺苷：一种通过电子捕获机制增强肿瘤放射敏感性的新型核苷衍生物

为解决肿瘤放疗中缺氧导致的辐射抗性和DNA损伤效率不足的问题，波兰格但斯克大学团队设计合成新型核苷衍生物dA-NHbenzylOCF3。通过DFT计算和放射化学实验证实其通过无势垒解离电子捕获(DEA)机制产生自由基，体外实验显示该化合物能显著增强PC3和MCF-7细胞的放射敏感性（DEF达1.30/1.21），并通过细胞周期阻滞于G2/M期发挥作用。该研究为开发非代谢依赖性放射增敏剂提供了新思路。

　　

放射治疗是肿瘤治疗的重要手段，但肿瘤缺氧微环境和DNA修复机制常导致辐射抵抗。传统放射增敏剂如5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdU)虽能通过解离电子捕获(DEA)机制增强辐射敏感性，却因肝脏快速代谢而无法达到有效血药浓度。这一困境促使研究者探索代谢稳定性更高的新型放射增敏剂。波兰格但斯克大学化学系的Magdalena Datta、Janusz Rak团队在《Scientific Reports》发表研究，报道了一种基于嘌呤骨架的新型放射增敏剂8-(4-三氟甲氧基)苄氨基-2'-脱氧腺苷(dA-NH_benzylOCF₃)。

研究采用密度泛函理论(DFT)计算、液相色谱-质谱联用(LC-MS)、克隆形成实验、流式细胞术等关键技术。通过B3LYP/6-31++G(d,p)方法计算DEA能垒，使用500 Gy X射线辐照水溶液进行稳态辐射分解，选用PC3前列腺癌细胞和MCF-7乳腺癌细胞进行体外实验。

理论计算
DFT计算显示dA-NH_benzylOCF₃的电子亲和力达38 kcal/mol，其C-N键解离能垒为-0.5 kcal/mol，预示电子捕获后会产生自发解离，生成8-氨基-2'-脱氧腺苷阴离子和4-(三氟甲氧基)甲苯自由基。

放射化学验证
LC-MS分析证实辐解产物为8-氨基-2'-脱氧腺苷(m/z=267.1797)，与理论预测完全一致。

细胞毒性评估
MTT实验显示100 μM浓度下对PC3、MCF-7和HaCaT细胞的存活率影响分别为80.8%、87.5%和76.3%，证明其低细胞毒性。

放射增敏效应
克隆形成实验表明20 μM dA-NH_benzylOCF₃使PC3细胞在4 Gy照射下的存活率从49.5%降至37.1%，DEF值达1.30。线性二次模型显示α参数增加2.1倍，提示直接致死损伤增加。

作用机制
流式细胞术揭示该化合物不诱导H2A.X磷酸化（γH2A.X），说明其不通过增加DNA双链断裂发挥作用。但细胞周期分析显示其使PC3细胞G2/M期比例从46.1%升至56.8%，表明通过阻滞放射敏感期增强杀伤。

细胞定位与代谢
亚细胞分级实验显示化合物主要定位于细胞质（核质比26:1），且未检测到磷酸化形式或DNA掺入。

该研究首次证明8-位取代的嘌呤核苷可通过DEA机制发挥放射增敏作用，突破传统嘧啶类放射增敏剂的设计框架。其独特的细胞周期调控机制和代谢稳定性，为开发新一代肿瘤特异性放射增敏剂提供了重要理论基础。未来可通过优化苯环取代基进一步改善电子捕获效率，或结合靶向递送系统提高肿瘤局部浓度。