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为解决 2 型糖尿病（T2DM）治疗中现有 α- 葡萄糖苷酶抑制剂的胃肠道副作用及口服药不足问题，研究人员设计合成 14 种 1 - 苯基 -β- 咔啉 - 3 - 甲酰胺 - 1,2,3 - 三唑 - N - 苯基乙酰胺衍生物。体外实验表明化合物 14b（IC??=64.0 μM）活性显著，为开发新型抑制剂提供依据。
糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）作为全球最常见的代谢性疾病之一，其核心特征是血糖水平升高，尤其是占比达 90% 的 2 型糖尿病（T2DM），主要依赖口服降糖药物控制。α- 葡萄糖苷酶（α-glucosidase）是催化碳水化合物水解为葡萄糖的关键消化酶，抑制该酶可延缓葡萄糖吸收、降低餐后高血糖（PPH）。目前临床常用的 α- 葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖（acarbose）存在胃肠道副作用，且部分药物口服生物利用度不足，因此开发高效低毒的新型抑制剂具有重要临床意义。
伊朗德黑兰医科大学等机构的研究人员针对这一需求，基于分子杂交理论，将 β- 咔啉（β-carboline，一种具有多种生物活性的含氮三环结构）与羧酰胺 - 1,2,3 - 三唑 - N - 苯基乙酰胺基团结合，设计合成了 14 种新型 1 - 苯基 -β- 咔啉 - 3 - 甲酰胺 - 1,2,3 - 三唑 - N - 苯基乙酰胺杂合物（14a-n），并对其 α- 葡萄糖苷酶抑制活性及作用机制展开研究。相关成果发表于《Scientific Reports》。
研究采用的关键技术方法包括：通过高效化学反应合成目标化合物，利用体外 α- 葡萄糖苷酶抑制实验测定半数抑制浓度（IC??），运用 Lineweaver-Burk 曲线分析酶抑制动力学，借助圆二色光谱（CD）检测酶蛋白二级结构变化，并通过在线服务器预测药物代谢动力学（ADME）及毒性（T）特征。
结果与讨论
化学合成与构效关系（SARs）
通过 Scheme 1 所示步骤，以 L - 色氨酸为起始原料，经环化、氧化、酰胺化及点击化学反应等多步合成目标化合物 14a-n。体外活性筛选显示，所有化合物的 IC??（64.0-661.4 μM）均优于阳性对照阿卡波糖（IC??=750.0 μM），其中化合物 14b（R1=H, R2=2-CH?）活性最强（IC??=64.0 μM）。构效关系分析表明，β- 咔啉环苯基取代基及 N - 苯基乙酰胺环取代基的类型显著影响活性：未取代苯基（Group 1）中 2 - 甲基取代活性最佳，4 - 甲氧基苯基（Group 2）仅 3 - 氯取代衍生物 14i 表现较好，4 - 氯苯基（Group 3）中苯基乙酰胺的卤素或甲基取代可增强活性。
抑制动力学与酶结构影响
Lineweaver-Burk 曲线显示，随着 14b 浓度增加，米氏常数（K?）和最大反应速率（V???）均降低，表明 14b 为非竞争性 α- 葡萄糖苷酶抑制剂。圆二色光谱分析显示，当 α- 葡萄糖苷酶与 14b 的摩尔比为 1:2 时，酶蛋白在 205-225 nm 处的负峰强度显著减弱，α- 螺旋含量从 9.40% 降至 11.56%，β- 折叠含量从 38.40% 调整为 34.14%，提示 14b 通过改变酶的二级结构发挥抑制作用。
药代动力学与毒性预测
ADMET 分析显示，14b 符合 Lipinski “五规则”，而阿卡波糖违反该规则。14b 具有较高的人体肠道吸收（HIA, 93.81%），无致突变性，对啮齿类动物无致癌性，且生物利用度雷达图显示其口服生物利用度潜力优于阿卡波糖。相比之下，阿卡波糖表现出致突变性和对小鼠的致癌性，透膜性及肠道吸收较差。
结论
本研究成功设计合成了一类新型 α- 葡萄糖苷酶抑制剂，其中化合物 14b 通过非竞争性抑制机制有效降低酶活性，并通过结构重塑影响酶蛋白构象。其优越的药代动力学特征及安全性预测表明，14b 具有作为口服抗糖尿病药物的开发潜力。尽管需进一步体内研究验证，但该工作为 T2DM 治疗药物的研发提供了新方向，尤其是通过分子杂交策略整合多药效基团的设计思路，为后续抑制剂优化奠定了基础。
