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为解决肺炎诱导的脓毒症（PIS）高死亡率及缺乏有效生物标志物的问题，研究人员聚焦鞘脂代谢，构建包含 ACER3、UGCG、GBA 的 “AUG 模型”。该模型在多数据集及临床样本中展现高诊断效能，揭示其与免疫细胞死亡通路及 MIF 信号相关，为 PIS 诊疗提供新方向。
脓毒症作为肺炎最凶险的并发症，如同潜伏在感染背后的 “致命杀手”，其死亡率可高达 50%。目前，临床对肺炎诱导的脓毒症（Pneumonia-induced Sepsis, PIS）缺乏精准的早期诊断工具和有效的治疗靶点，导致许多患者因未能及时干预而陷入多器官衰竭的绝境。鞘脂作为细胞膜的重要组分，其代谢产物如神经酰胺（Ceramide）被证实与免疫应答失调和细胞命运调控密切相关，但鞘脂代谢网络在 PIS 中的具体作用一直笼罩在迷雾之中。
为了揭开这层神秘面纱，厦门大学附属翔安医院联合多所国内医疗机构的研究团队，展开了一项针对鞘脂代谢与 PIS 关联的深度探索。研究成果发表在《Scientific Reports》，为 PIS 的诊疗撕开了一道关键的突破口。
研究人员首先从公共数据库（GEO、BioStudies 等）中筛选出 PIS 患者的转录组数据，通过生物信息学分析，锁定了鞘脂代谢相关的差异表达基因（DEGs）。借助 LASSO-Cox 回归模型，他们从 53 个鞘脂代谢基因中精准筛选出 ACER3（碱性神经酰胺酶 3）、UGCG（UDP - 葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶）和 GBA（葡萄糖脑苷脂酶）三个核心基因，构建了名为 “AUG 模型” 的诊断体系。为验证模型的可靠性，研究团队不仅分析了多个独立数据集（GSE65682、E-MTAB-1548、E-MTAB-5273），还纳入包含 20 例 PIS 患者、31 例肺炎患者和 11 例健康对照的临床队列，通过 RT-qPCR 和 ELISA 实验，从 mRNA 和蛋白水平证实了 AUG 基因在 PIS 患者外周血中的显著高表达。
研究采用的关键技术方法包括：①转录组数据分析，从 GEO 和 BioStudies 数据库获取 PIS 相关数据集，通过 limma 包筛选 DEGs；②LASSO-Cox 回归模型构建诊断模型，利用十折交叉验证确定最优参数；③临床样本验证，采集患者外周血，通过 RT-qPCR 和 ELISA 检测基因表达；④单细胞转录组分析，运用 Seurat 包对脓毒症患者全血白细胞进行单细胞测序数据的聚类和功能富集分析；⑤细胞通讯分析，借助 CellChat 包解析免疫细胞间的信号交互。
研究结果
1. AUG 模型的诊断与预后效能
在训练集 GSE65682 中，AUG 模型的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达 0.989，敏感性和特异性分别为 1 和 0.943；在验证集 E-MTAB-1548 和 E-MTAB-5273 中，AUROC 分别为 0.826 和 0.999，显示出跨平台的稳定性。预后分析表明，AUG 高表达组（AUGhi）患者的 28 天死亡率显著高于低表达组（AUGlow），提示其兼具预后预测价值。
2. AUG 基因的功能机制：免疫细胞死亡的核心枢纽
通过对 PIS 患者转录组的批量和单细胞分析，研究发现 AUG 基因高表达与免疫细胞死亡通路密切相关。GO 和 KEGG 富集分析显示，AUGhi组显著富集于自噬（Autophagy）和凋亡（Apoptosis）通路。单细胞数据进一步揭示，中性粒细胞中的坏死性凋亡（Necroptosis）、单核细胞的自噬及 B/T 细胞、NK 细胞的凋亡均与 AUG 基因表达呈正相关，表明 AUG 基因通过调控多种程序性细胞死亡方式，推动 PIS 的炎症失控和免疫抑制。
3. MIF 信号通路：连接鞘脂代谢与免疫失调的桥梁
细胞通讯分析发现，AUGhi组中单核细胞与其他免疫细胞的交互显著增强，尤其是巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage Migration Inhibitory Factor, MIF）信号通路。MIF 信号主要由 B/T 细胞分泌，通过 CD74/CD44 配体 - 受体对作用于单核细胞，形成促炎正反馈循环。临床样本中，PIS 患者的 MIF 表达水平显著高于健康对照，印证了该通路在疾病进展中的关键作用。
结论与意义
这项研究首次构建了基于鞘脂代谢基因的 PIS 诊断模型 ——AUG 模型，其核心基因 ACER3、UGCG 和 GBA 不仅是精准诊断的生物标志物，更是揭示疾病机制的关键靶点。研究证实，鞘脂代谢紊乱通过诱导免疫细胞过度死亡和激活 MIF 信号，双重驱动 PIS 的炎症风暴和器官损伤。这一发现为开发靶向鞘脂代谢或 MIF 信号的治疗策略提供了坚实的理论基础，有望打破 PIS 治疗的困局。
值得关注的是，尽管 AUG 模型在现有数据中表现出色，但其临床转化仍需更大规模的多中心验证。未来研究可进一步通过体内外实验解析 AUG 基因的具体调控机制，并探索小分子抑制剂对鞘脂代谢和 MIF 通路的干预效果，为 PIS 患者带来新的希望。这项工作不仅深化了对脓毒症发病机制的理解，更架起了基础研究与临床应用之间的桥梁，为攻克这一危重疾病开辟了新的赛道。
