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【编辑推荐】为探究早发型子痫前期（EOPE）伴胎儿生长受限（FGR）的发病机制，研究人员通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等技术，发现 HSD17B1 在合体滋养层（SCT）分化中起关键作用，其下调会导致雌激素合成受阻，为 EOPE 靶向治疗提供新方向。
子痫前期（preeclampsia）是妊娠期间严重威胁母婴健康的疾病，其中早发型子痫前期（early-onset preeclampsia, EOPE）常伴有胎儿生长受限（fetal growth restriction, FGR），以胎盘功能障碍和雌激素缺乏为特征。目前，关于 EOPE 中胎盘滋养层细胞分化异常与雌激素信号失调的具体分子机制尚不清楚，亟待深入研究以寻找有效的干预靶点。
为解决这一科学问题，吉林大学第一医院的研究人员开展了相关研究。他们通过单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）、免疫组化（immunohistochemistry, IHC）、蛋白质印迹（western blotting）及 BeWo 细胞模型等技术手段，揭示了 HSD17B1 在 EOPE 发病中的关键作用。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 EOPE 的病理机制解析和靶向治疗提供了重要依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，收集 EOPE 伴 FGR 患者及健康孕妇的胎盘组织，通过 scRNA-seq 分析胎盘滋养层细胞的转录组特征，鉴定不同细胞亚群的基因表达差异；其次，利用免疫组化和蛋白质印迹技术，在临床样本中验证关键基因的蛋白表达水平；最后，通过 BeWo 人绒毛膜癌细胞模型，运用小干扰 RNA（siRNA）敲低 HSD17B1，结合 forskolin 诱导的合体化实验，探讨 HSD17B1 对滋养层分化和雌激素合成的调控机制。
研究结果
scRNA-seq 分析胎盘组织的细胞异质性
通过对 EOPE 和健康胎盘组织的 scRNA-seq 分析，共鉴定出 12 种主要细胞类型，其中滋养层细胞（trophoblasts）占 22.25%，进一步分为绒毛外滋养层（extravillous trophoblasts, EVTs）、绒毛细胞滋养层（villous cytotrophoblasts, VCTs）和合体滋养层（syncytiotrophoblasts, SCTs）。SCTs 作为胎盘绒毛的外层细胞，是母胎物质交换和激素分泌的主要场所，其特异性表达 CYP19A1（芳香化酶）和 HSD17B1 等雌激素合成关键基因。
HSD17B1 在 SCTs 中的表达下调
分析显示，HSD17B1 在 SCTs 中高度富集，其编码的 17β- 羟基类固醇脱氢酶 1 型酶可将雌酮（E1）转化为生物活性更强的雌二醇（E2）。与健康对照组相比，EOPE 胎盘的 SCTs 中 HSD17B1 表达显著下调，且雌激素相关基因表达水平降低，提示 HSD17B1 可能参与 EOPE 的雌激素缺乏病理过程。免疫组化和蛋白质印迹实验进一步验证了 EOPE 患者胎盘组织中 HSD17B1 蛋白的低表达。
EOPE 中滋养层细胞亚群比例失调
通过细胞比例分析发现，EOPE 胎盘的 SCTs 比例显著低于健康组，而 EVTs 和 VCTs 比例升高，提示滋养层分化异常。伪时间轨迹分析（pseudotime trajectory analysis）显示，VCTs 向 SCTs 分化的轨迹中，HSD17B1 及相关基因（如 CSH2、KISS1）表达下调，表明 HSD17B1 可能调控滋养层细胞命运决定，其缺乏会导致分化阻滞，偏向 EVTs 方向。
HSD17B1 调控滋养层分化和雌激素合成的机制
在 BeWo 细胞模型中，敲低 HSD17B1 后，经 forskolin 诱导的合体化过程受到抑制，表现为合体滋养层标记物 Syncytin-1（HERVW+）细胞比例减少，β- 人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）表达降低。同时，细胞培养上清液的 ELISA 检测显示，HSD17B1 敲低导致雌激素分泌减少，且外源性 forskolin 无法逆转这一现象，证实 HSD17B1 通过双重机制调控滋养层分化和雌激素生物合成。
研究结论与意义
本研究通过多组学和功能实验，揭示了 HSD17B1 是滋养层 - 内分泌信号轴的核心调控因子。在 EOPE 中，HSD17B1 的下调会导致 SCTs 分化障碍和雌激素合成不足，形成胎盘功能异常的恶性循环。该研究不仅阐明了 EOPE 伴 FGR 的发病机制，还为开发靶向 HSD17B1 的治疗策略提供了理论依据，有望通过恢复胎盘功能和激素平衡改善围产期结局。未来研究可进一步探索 HSD17B1 上游调控机制及临床转化潜力，为子痫前期的精准医疗奠定基础。
