综述：胆碱能系统在精神分裂症中的系统综述与荟萃分析

这篇综述系统梳理了精神分裂症患者中枢胆碱能系统（包括毒蕈碱型受体M1/M4和烟碱型受体α7/β2*）的影像学与尸检研究证据，揭示其受体密度普遍降低与临床症状（如阳性症状、认知缺陷）显著相关，为靶向胆碱能通路的治疗策略（如xanomeline）提供了理论支撑。

　　

胆碱能系统与精神分裂症：从病理机制到治疗靶点

背景与目标

自20世纪中期以来，胆碱能系统异常被视为精神分裂症的潜在病理机制。抗胆碱能药物可诱发精神病性症状，而临床研究表明胆碱能药物（如M1/M4激动剂xanomeline）能改善症状。本研究首次通过系统综述和荟萃分析，整合61项影像学和尸检研究，揭示胆碱能受体在精神分裂症中的变化规律。

研究方法

遵循PRISMA指南，检索Embase和Medline数据库，纳入61项研究（8项神经影像、53项尸检）。采用随机效应模型对[³H]pirenzepine结合实验进行荟萃分析，评估纹状体、海马和前扣带回皮层的M1/M4受体密度变化。

核心发现

神经影像学证据：

• 7项受体研究中有6项显示精神分裂症患者毒蕈碱型或烟碱型受体可用性降低。例如，[¹²³I]QNB SPECT显示皮层和纹状体毒蕈碱受体减少，且与阳性症状严重度负相关；[¹⁸F]-ASEM PET发现海马α7烟碱受体降低与认知缺陷相关。
• 囊泡乙酰胆碱转运体（[¹⁸F]VAT）虽无组间差异，但其水平与阳性症状呈正相关。

尸检研究荟萃分析：

• 纹状体：M1/M4受体减少（g=-0.809，k=3），可能影响多巴胺调控。
• 海马：M1/M4受体显著降低（g=-0.872，k=3），与记忆功能受损相关。
• 前扣带回皮层：中度效应量降低（g=-0.438，k=4），Western Blots提示M1特异性减少。

临床关联性：

• 受体减少与症状严重度显著相关：毒蕈碱受体与阳性症状、β2*烟碱受体与阴性症状、α7受体与认知障碍均呈负相关。

机制探讨

胆碱能系统通过调节多巴胺释放和突触可塑性影响精神分裂症症状：

• 纹状体：M1/M4抑制多巴胺释放，其减少可能导致多巴胺能亢进。
• 前额叶皮层：M1受体神经元密度降低可能破坏工作记忆网络。
• 烟碱受体异常：α7受体减少可能损害GABA/谷氨酸平衡，加剧感知紊乱。

局限与展望

当前研究受限于样本量、吸烟/药物混杂因素及受体亚型特异性检测工具的缺乏。未来需开发选择性示踪剂（如[¹¹C]MK-6884靶向M4），并探索胆碱能调控在疾病早期阶段的作用。

结论

胆碱能系统广泛异常是精神分裂症的重要病理特征，靶向M1/M4和α7受体的药物（如emraclidine）展现出治疗潜力。结合多模态研究将推动个体化治疗策略的发展。