综述：大麻素 CB1 受体敏感的神经发育过程和轨迹

本文聚焦高浓度 Δ?- 四氢大麻酚（Δ?-THC）大麻对发育中大脑的影响，结合人类和动物模型数据，探讨大麻暴露在神经回路可塑性和发育敏感期如何产生持久影响，分析相关机制研究的优势与局限，为公共健康政策提供科学依据。

　　

大麻素 CB1 受体敏感的神经发育过程和轨迹

引言

“大麻” 和 “ marijuana” 常互换使用，技术上却有区别。大麻含 psychoactive 化学物质 Δ?-THC，其在大麻中的含量从 1995-2022 年显著增加，目前大麻中 Δ?-THC 含量可高达 40% 或更高。除 Δ?-THC 外，大麻植物中已鉴定出 100 多种大麻素成分或植物大麻素，分为 11 类。

美国青少年和年轻人使用大麻的情况始于 20 世纪 60 年代，青春期是人格、智力和社会心理技能发展的敏感阶段，而长期使用大麻对发育的影响尚不清楚。早期使用大麻可能增加 later in life 认知相关精神综合征和物质使用障碍的发生率。随着高浓度大麻的普及，开展精心设计的机制研究以建立科学平台实施实用政策和指南至关重要，尤其针对高危人群。

过去二十年有许多关于 Δ?-THC 对发育影响的神经生物学后果及潜在机制的综述，但常提到却未详细讨论的关键概念是敏感的神经发育过程在多大程度上导致了对 Δ?-THC 的年龄特异性易感性。本文旨在概述大麻在神经回路可塑性和发育敏感期的作用机制，特别是对 Δ?-THC 和大麻素 1 型受体（CB1R）信号敏感的过程，并讨论现有机制研究的优缺点。

大脑内源性大麻素系统的发育轨迹

Δ?-THC 对神经元功能和行为的不同影响由 CB1R 激活和相关突触后信号事件介导，CB1R 拮抗剂利莫那班可有效减轻 Δ?-THC 暴露引起的主要行为变化。CB1R 是大脑中最丰富的 G 蛋白偶联受体之一，用外源性配体刺激 CB1R 会改变兴奋性和抑制性突触活动的平衡及其对神经回路可塑性和行为反应的控制，因此，大麻年龄依赖性易感性的神经机制可能由包括 CB1R 表达在内的大脑内源性大麻素系统的发育轨迹调节。

发育神经科学的一个关键挑战是整合不同寿命物种的神经生物学变量。通过使用皮层中间神经元和前额叶皮层的两个保守标记，推测啮齿类动物 5 天的发育窗口相当于人类 3 年。通过这种方法并整合人类和啮齿类动物前额叶皮层的可用数据，能够将儿童期至青年期大脑内源性大麻素成分的不同轨迹与大鼠的出生后天数进行匹配。

人类和啮齿类动物的前额叶皮层中，CB1R 表达在青春期开始时最高，之后在青年期开始下降。二酰基甘油脂肪酶 -α（DAGLα）和单酰基甘油脂肪酶（MGL）的水平也有类似的轨迹，它们分别是 CB1R 内源性配体 2 - 花生四烯酸甘油（2-AG）的合成酶和降解酶。有趣的是，根据啮齿类动物前额叶皮层的可用数据，DAGLα 和 MGL 的模式与 2-AG 水平的轨迹不匹配。与青春期到青年期稳定增加的另一种内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（AEA）水平相反，2-AG 水平呈非线性模式，其特征是从青春期开始大幅下降，之后稳步增加以匹配 AEA 的轨迹。最后，人类样本数据表明，分解 AEA 的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的轨迹与 DAGLα 和 MGL 的轨迹相反。

未来需要研究填补啮齿类动物（如 FAAH mRNA）和人类（如 2-AG 和 AEA 水平）的发育空白，并将当前分析扩展到其他脑区。但通过整合整个生命周期的可用数据，人类和啮齿类动物大脑内源性大麻素系统的不同轨迹是保守的，这种方法有望通过定义敏感期的机制以及大麻对 CB1R 信号和神经回路可塑性的影响从童年、青春期到成年的变化，为人类提供有价值的见解。

CB1 受体敏感的发育期和皮质边缘回路的成熟

大脑内源性大麻素系统的募集通常是活动依赖性的，并利用 CB1R 介导的逆行信号来限制 GABA 和谷氨酸传递的增益。由于 CB1R 在大脑中普遍存在及其在突触可塑性中的作用，可以想象，大麻和 Δ?-THC 的年龄依赖性效应的神经生物学机制与敏感期的发育和神经回路成熟的神经过程有关。

在神经回路形成和成熟过程中，兴奋性和抑制性突触都需要不同形式的活动依赖性可塑性（如赫布型）和稳态适应，这些过程通过一系列对环境因素敏感的发育阶段发生，通常称为 “关键” 期。因此，暴露于 Δ?-THC 预计会触发不同的大脑发育适应不良轨迹，这取决于敏感期和驱动该阶段神经回路成熟的潜在机制。这一发育框架当然适用于其他类型的药物和环境刺激（如压力源），并用于描述敏感期结束的潜在机制。

产前 / 围产期大麻暴露

内源性大麻素系统通过 CB1R 信号传导在调节神经元迁移和增殖、轴突生长和长程轴突模式等关键神经发育事件中发挥关键作用，从而塑造神经回路连接的形成。神经回路开始形成时，产前 / 围产期暴露于大麻 / 大麻素会导致突触功能的持续发育失调，最终可能导致 later in life 认知和情感领域的异常行为反应。然而，尚不清楚整个产前 - 围产期发生的所有神经发育过程是否对大麻同样敏感，无论发育阶段如何，以及暴露频率和 Δ?-THC 含量是否会影响这种易感性。

人类研究表明，产前大麻暴露可导致婴儿出生后 2 年内发育迟缓，产前 / 围产期大麻暴露的另一个观察结果是心理健康问题在青春期早期显现，这表明大麻对早年的影响可能引发一系列突触和神经元适应不良反应，直到青春期前额叶 - 皮质边缘回路成熟以支持与成人行为相关的认知能力时才会显现。早期发育损伤后行为表型的延迟出现并非大麻独有，而是一种常见现象，通常与前额叶回路成熟及其中脑 - 皮质边缘功能连接的改变有关。啮齿类动物模型的最新研究支持这一假设，显示产前 / 围产期大麻暴露后持续的行为变化可归因于中脑 - 皮质边缘系统的发育中断。事实上，产前和早期产后 Δ?-THC 暴露后，中脑边缘回路失去抑制，这种发育失调主要影响雄性后代，调节中脑边缘多巴胺神经元的 GABA 和谷氨酸能突触的可塑性均被认为与性别相关的破坏有关。然而，驱动这种适应不良发育失调的确切机制仍不清楚。尽管如此，这些发现表明，早期发育暴露于 Δ?-THC 可导致中脑边缘多巴胺反应过度，这可能导致成瘾样表型的发展，尤其是在男性人群中以及大脑成熟的敏感期如青春期。

在产前和围产期大麻暴露的潜在机制中，已经广泛讨论了几种分子和表观遗传变化。特别有趣的是啮齿类动物的临床前研究表明，产前 Δ?-THC 暴露会改变阿片肽前脑啡肽的 mRNA 表达，并通过组蛋白修饰降低中脑边缘回路中的多巴胺 D2 受体基因表达，这些表观遗传改变可能与产前和早期产后发育中暴露于 Δ?-THC 的后代中发现的中脑边缘回路失活状态以及 later in life 成瘾样表型的发展有关。然而，只有少数研究在实验设计中纳入了发育轨迹的方面，以揭示生命早期大麻的神经生物学效应背后的年龄敏感适应不良过程。当然，旨在确定关键神经生物学变量正常发育轨迹机制的研究对于深入了解不同神经回路如何适应并易受早期生命损伤，以及适应不良事件在多大程度上持续整个生命周期至关重要。

青春期敏感神经生物学过程的发育轨迹

众所周知，关键皮质边缘回路的功能重塑在青春期这一敏感时期持续进行，此时成人认知能力如解决问题、抽象思维和工作记忆的完善发生。这种积极重塑的窗口创造了一个对环境刺激和损伤敏感的发育时期，以塑造或改变神经回路功能的正常轨迹。此外，大麻以及其他药物的消费预计会因青少年大脑固有的寻求新奇和增加冒险行为的性质而增加。因此，需要对驱动和调节皮质边缘回路成熟的因素进行机制分析，以了解青春期大麻暴露易感性的神经生物学机制。

从神经生物学的角度来看，青春期目前被视为一个敏感时期，在此期间，前额叶皮层的局部兴奋性和抑制性突触活动会按照独特的年龄相关轨迹进行主要的功能重塑，这直接影响皮质边缘功能和可塑性。塑造皮质边缘回路成熟的一个关键发育因素包括青春期期间兴奋性传入和多巴胺对前额叶 GABA 能活动的功能性募集，这最终使输入选择性和抑制控制能够维持工作记忆。前额叶皮层在青春期的突触活动增益对大麻暴露敏感，因为 CB1R 信号对前额叶可塑性和功能的影响是年龄依赖性的。除了 GABA 能输出的增益外，青春期晚期通过获取 GluN2B 传递来加强腹侧海马 - 前额叶通路，这也为多巴胺 D1R 调节输入特异性传入驱动提供了机制。因此，青春期期间任何损害前额叶皮层中 GluN2B 和 / 或 GABA 能功能正常增益的破坏都会改变皮质边缘回路的成熟及其对行为的影响。

青春期大麻暴露预计会改变认知成熟的轨迹及其情绪调节，因为这些行为过程由表达高水平 CB1R 的皮质边缘回路内的大脑连接的显著变化介导。如上所述，腹侧海马 - 前额叶连接特别令人感兴趣，因为它在青春期经历功能重塑，并且是正确整合情境信息所必需的。最近一项针对人类受试者（8-32 岁）的纵向研究表明，静息状态下增强的海马 - 前额叶功能连接可以预测青春期解决问题和未来计划的认知能力的成熟，这种认知功能的成熟被认为与青春期期间人类和啮齿类动物皮质回路中典型的兴奋性 - 抑制性比率重新校准的神经过程机制相关。值得注意的是，驱动前额叶皮层兴奋性 - 抑制平衡重新校准的潜在突触机制与腹侧海马 - 前额叶功能连接的成熟有关，这些区域在青少年离散时期均易受 CB1R 信号的短暂破坏。

皮质边缘系统的形成在生命早期开始，并在童年时期发育。然而，GABA 能功能的增强以及腹侧海马输入对前额叶皮层中 GluN2B 传递的募集可以解释不同中脑 - 皮质边缘回路所支持的认知和情绪调节的青春期晚期成熟。重要的是，这些网络的可塑性也对 CB1R 信号的年龄相关影响敏感。因此，区分青春期与老年人群体中驱动不同神经回路易感性的潜在机制至关重要。

青春期大麻暴露的后果

使用啮齿类动物模型的研究提供了重要证据，说明青春期期间（尤其是 P50 之前）暴露于 Δ?-THC 或合成大麻素如何影响中脑 - 皮质边缘系统内的神经元和突触活动。例如，在 P35-45 期间暴露于 Δ?-THC 导致成年后前额叶皮层内源性大麻素介导的长时程抑制（LTD）受到抑制，在类似的发育窗口（P28-43）暴露于 Δ?-THC 也降低了前额叶皮层神经元的兴奋性并减弱了 NMDAR 介导的反应，这对于加强来自腹侧海马等边缘结构的兴奋性输入至关重要。此外，在 P35-40 和 P47-52 之间重复暴露于 CB1R 激动剂 WIN 抑制了前额叶皮层的振荡活动，这已知是发育调节的，并依赖于局部 NMDAR 传递和突触后 D1R 信号传导。同样，P35-45 之间的 Δ?-THC 暴露显著减弱了海马中锥体细胞的活动，导致背侧和腹侧海马的 θ 和 β 振荡功率发生变化，这些发现为理解青春期反复 Δ?-THC 暴露如何损害海马 - 前额叶网络内的信息处理以及成年后高阶认知功能的缺陷提供了机制框架。

青春期大麻暴露还影响参与情绪和奖励处理的关键神经递质系统。P30-50 的 Δ?-THC 暴露导致背侧中缝神经元的活动减少，背侧中缝神经元是血清素能系统的一部分，在情绪调节中起关键作用。此外，P25-45 之间的 Δ?-THC 暴露增加了腹侧被盖区多巴胺神经元的活动，腹侧被盖区是大脑奖励回路的核心区域。另一方面，在 P35-38 之间暴露于大麻素后，发现了对多巴胺活动的相反影响，这进一步表明在考虑大麻和大麻素对神经功能的长期影响时，年龄和 / 或暴露持续时间很重要。

青春期大麻 / 大麻素暴露可引发大脑中广泛的生化和结构适应。值得注意的变化包括各种神经递质系统内的蛋白质表达，青春期期间的 Δ?-THC 暴露下调了伏隔核和海马中的多巴胺受体 D2（drd2）和腺苷 A2A 受体（adora2a）基因表达，损害了多巴胺能和腺苷信号通路。暴露于 Δ?-THC 还改变了谷氨酸能和 GABA 能传递系统内的受体表达。在背侧海马中，Δ?-THC 暴露降低了 NMDAR 亚基的表达，而在腹侧海马中，它增加了这些亚基和 mGluR2/3 水平，导致区域特异性改变。在额叶皮层中，青春期期间的 Δ?-THC 暴露下调了额叶皮层中 GAD65 的水平，GAD65 是 GABA 合成的关键酶，并通过减少 GABA-Cnr1 表达和增加谷氨酸能 Cnr1 + 细胞破坏了兴奋性 - 抑制性信号平衡。皮质 GABA 和谷氨酸能系统也对合成大麻素如 JWH-018 和 WIN 敏感。例如，JWH-018 暴露降低了前额叶皮层中的 GAD67 表达并削弱了局部神经元周围网络，这被认为是导致长期神经生物学和行为缺陷的原因。同样，青春期期间通过自我给药方案（静脉注射）暴露于 WIN 改变了前额叶皮层中调节 GABA 能和谷氨酸能信号的蛋白质表达。然而，WIN 自我给药引起的这些变化与行为损伤无关，这可能是由于自我给药期间接受的 WIN 剂量（较低）与实验者给药研究中通常使用的剂量不同。总之，这些发现与早期的功能研究一致，该研究表明青春期期间反复暴露于 WIN 会破坏前额叶抑制性传递。此外，仅在 P50 之前进行治疗时，才检测到青春期期间 WIN 暴露后前额叶皮层中频率依赖性去抑制和 GABA 传递减少，数据显示青春期存在不同的脆弱性窗口。

青春期大麻 / 大麻素暴露还会在调节突触传递和可塑性的关键信号通路中引发生化变化。早期的蛋白质组学研究表明，青春期 Δ?-THC 治疗后海马内的突触可塑性受损。在额叶皮层中，青春期 Δ?-THC 暴露后观察到 GSK-3α/β、Akt 和 mTOR 等蛋白质的磷酸化减少，而成年后给予 Δ?-THC 时发现相反的效果。在结构水平上，青春期 Δ?-THC 暴露可导致树突棘修剪过早，并对突触连接和可塑性的成熟产生负面影响，这种结构变化通常与表观遗传适应和基因网络的改变有关，其中许多在青春期 Δ?-THC 暴露后受到破坏。

正如预期的那样，大脑内源性大麻素系统也对青春期长期 Δ?-THC 暴露敏感，主要变化包括花生四烯酸乙醇胺和 2-AG 水平以及不同脑区的 CB1R 表达和 G 蛋白偶联。尽管可能有几种潜在机制导致内源性大麻素系统的这些改变，但 Δ?-THC 暴露后观察到的 CB1R 表达和内源性大麻素水平的变化是否严格依赖年龄尚不清楚。最后，青春期期间 Δ?-THC 暴露后，前额叶皮层中发现促炎和抗炎标志物的变化，支持大脑中非神经元信号（如星形胶质细胞和神经胶质细胞）可能在赋予青春期对大麻的易感性中起作用的观点。

大麻使用及其对人类大脑功能的影响

随着大麻的可获得性稳步上升，一个主要担忧是 later in life 发展为精神分裂症谱系障碍和认知能力缺陷的可能性增加。青春期大麻暴露预计会对皮质功能及其对认知的调节产生短期和长期影响。不幸的是，研究青春期期间频繁使用大麻的长期影响存在几个挑战，包括评估长期影响所需的延长时间框架，以及难以解释大麻摄入量、给药途径、使用频率和其他环境影响等关键因素，此外，依赖自我报告数据可能会引入不准确之处。大规模长期研究，如青少年大脑认知发展（ABCD）研究，通过在十年内收集超过 10,000 名儿童的广泛数据，帮助解决这些问题，使研究人员能够跟踪青春期大麻使用如何影响成年后的行为和认知。虽然该研究正在进行中，但已经检查了一些数据。

对 ABCD 研究中 13-14 岁子集的分析发现，过去一年自我报告使用大麻和 / 或头发样本中检测到大麻素的人比人口统计学匹配的对照组有更多的情景记忆受损，更高的使用量与语言、抑制和记忆相关任务的表现更差相关，与其他研究结果相似。其他研究表明，大麻使用对青少年（16-17 岁）和成人（26-29 岁）的语言情景记忆等认知过程的影响程度相似，这些缺陷在戒断 2-3 周后可以逆转。这些研究的数据提出了关于这些影响的特异性和可逆性的重要问题，需要更多的研究来进一步探索。

为了探索不同发育阶段对大麻素反应的差异，研究人员可以在受控条件下检查 Δ?-THC 在青春期不同时间点以及成熟后期的急性影响，这种