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克隆性造血（CHIP）与心血管疾病等风险关联机制尚不明确。本研究通过多种族 meta 分析（N=8196）开展 CHIP 的表观基因组关联研究（EWAS），结合细胞模型验证及孟德尔随机化（MR）分析，发现 261 个 CHIP 相关 CpG 位点与心血管表型及全因死亡率相关，为解析 CHIP 致病机制提供新视角。
随着年龄增长，造血干细胞可能获得致癌基因突变并引发克隆性造血（CHIP），其显著增加心血管疾病、血液肿瘤等年龄相关疾病风险。然而，这些突变如何通过分子机制驱动疾病发生一直是领域内的关键科学问题。现有研究虽已发现 CHIP 与表观遗传改变相关，但缺乏大样本多种族数据支持，且对低频突变（如 ASXL1）的功能机制、与心血管疾病的因果关联仍不明确。为填补这些空白，来自美国国立卫生研究院（NIH）、范德堡大学医学中心等机构的研究团队开展了一项跨种族的深度整合研究，相关成果发表于《Nature Communications》。
研究人员整合了弗雷明翰心脏研究（FHS）、杰克逊心脏研究（JHS）、心血管健康研究（CHS）和社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）四个队列的 8196 名参与者数据，通过全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES）鉴定 CHIP 状态，利用 Illumina 450K/EPIC 850K 芯片检测全血 DNA 甲基化水平。研究采用种族分层及多种族 meta 分析、表达数量性状甲基化（eQTM）分析、CRISPR-Cas9 编辑的人类造血干细胞（HSC）模型功能验证，以及两样本孟德尔随机化（MR）分析等技术手段，系统解析 CHIP 相关表观遗传特征及其与疾病的关联。
研究结果
1. CHIP 的表观基因组特征
在白人参与者中，鉴定出 2843 个与任意 CHIP 相关的 CpG 位点，758 个与 DNMT3A 突变相关，4735 个与 TET2 突变相关；黑人参与者中则分别有 5498、5065 和 290 个相关位点。多种族 meta 分析显示，9615 个 CpG 与任意 CHIP 相关，其中 DNMT3A、TET2、ASXL1 突变分别关联 5990、5633 和 6078 个 CpG。DNMT3A 突变主要与 CpG 低甲基化相关（~100%），TET2 突变则与高甲基化相关（~90%），ASXL1 突变相关 CpG 亦以低甲基化为主（~76%）。功能验证实验表明，DNMT3A 和 TET2 突变的造血干细胞模型中，对应的 CHIP 相关 CpG 位点甲基化变化与 EWAS 结果显著一致，但 ASXL1 模型未观察到明显富集，可能与样本量少及表观调控复杂性有关。
2. 基因表达与通路分析
通过 eQTM 分析，在 2115 名 FHS 参与者中鉴定出 467 对任意 CHIP 相关的 CpG - 转录本对，其中 68% 呈现甲基化与基因表达的负相关。DNMT3A 相关基因富集于细胞运动和黏附过程，TET2 相关基因与免疫过程（如白细胞分化）相关，ASXL1 相关基因则涉及抗原加工呈递等免疫通路。GO 分析显示，任意 CHIP 和 DNMT3A/ASXL1 突变相关基因富集于多细胞生物发育通路，而 TET2 突变相关基因更集中于细胞刺激响应和信号调控。
3. 与心血管表型及死亡率的因果关联
MR 分析发现 261 个 CHIP 相关 CpG 位点与心血管性状及全因死亡率存在因果关联。例如，cg11250194（FADS2 基因）低甲基化与 LDL 胆固醇升高、甘油三酯升高等代谢异常相关；cg11879188（ABO 基因）关联心肌梗死和血压变化。值得注意的是，ASXL1 突变相关 CpG 中 24% 与吸烟相关 CpG 重叠，提示吸烟可能通过表观机制加剧 ASXL1-CHIP 的致病风险。
研究结论与意义
本研究通过大样本多种族整合分析，系统绘制了 CHIP 的表观基因组图谱，证实其通过调控广泛的 CpG 位点影响基因表达和信号通路，尤其是心血管代谢和免疫相关途径。MR 分析首次明确了 CHIP 相关表观遗传变异与疾病的因果关系，为 CHIP 作为疾病预测生物标志物及开发表观靶向治疗提供了理论依据。尽管 ASXL1 突变的机制解析仍需更多数据，本研究仍为理解年龄相关疾病的发生发展提供了关键分子线索，有望推动 CHIP 相关临床干预策略的发展。
