ACSS2 介导表观遗传通路调控小鼠妊娠期 β 细胞适应性：单细胞水平揭示妊娠糖尿病潜在机制

推荐 为探究妊娠期间胰腺 β 细胞适应性变化机制及妊娠糖尿病（GDM）成因，研究人员利用单细胞转录组结合遗传分析，发现 ACSS2 通过增强乙酰辅酶 A 合成及组蛋白乙酰化，协同 STAT3/p300 通路调控 β 细胞适应。高脂饮食（HFD）可致染色质过度乙酰化，而敲除 Acss2 可逆转 β 细胞功能损伤，为 GDM 治疗提供新方向。

　　

论文解读

在生命的奇妙旅程中，妊娠无疑是一个充满挑战的生理过程，母体的代谢系统需经历巨大调整以适应胎儿发育需求。胰腺 β 细胞作为胰岛素分泌的核心单元，其能否在妊娠期间实现功能 “升级” 至关重要。然而，目前学界对妊娠诱导的 β 细胞适应性变化机制知之甚少，尤其是表观遗传层面的调控网络尚未明晰。更值得警惕的是，全球超过 10% 孕妇受妊娠糖尿病（GDM）困扰，其背后往往伴随着 β 细胞适应失败，但现有研究因技术局限难以捕捉单细胞层面的动态变化。

为破解这一谜题，北京大学基础医学院、北京大学生命科学学院等机构的研究团队展开深入探索。研究以 C57BL/6J 小鼠为模型，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）、染色质免疫共沉淀测序（CUT&RUN）、染色质可及性测序（ATAC-seq）等技术，系统性解析妊娠各阶段 β 细胞的分子轨迹，并通过基因敲除小鼠模型（如 Acss2βKO、p300βKO、Stat3βKO）验证关键通路功能。研究成果发表于《Nature Communications》，为妊娠代谢调控机制提供了全新视角。

研究技术方法

研究采用 10x Genomics 和 Smart-seq3 两种单细胞转录组技术，覆盖妊娠第 0 天（G0）至产后 14 天（P14）的 β 细胞，鉴定出 Glut2^high和 Glut2^low两类 β 细胞亚群。通过 CUT&RUN 技术检测组蛋白修饰（如 H3K27ac、H3K4me1）及转录因子（STAT3、p300）结合位点，结合 ATAC-seq 分析染色质开放状态。此外，利用高脂饮食（HFD）构建代谢应激模型，并通过胰岛素分泌实验（GSIS）、葡萄糖耐量测试（GTT）等功能验证手段，揭示 ACSS2 在 β 细胞适应中的关键作用。

研究结果

1. β 细胞适应性的单细胞特征
   通过 Smart-seq3 对 3,481 个 β 细胞的分析发现，妊娠早期（G6.5）β 细胞即启动转录组重塑，至 G18.5 达到峰值，产后随泌乳状态差异呈现不同恢复轨迹。Glut2^highβ 细胞在妊娠中期分化出增殖型亚群（PC1 轴富集染色体分离相关基因），其增殖率较非妊娠状态提升 10 倍以上，而 Glut2^lowβ 细胞虽也经历转录变化，但整体适应幅度较小。功能上，妊娠 β 细胞呈现内质网应激（ER stress）、氧化应激相关基因上调，伴随胰岛素分泌能力下降，不过 β 细胞质量增加补偿了整体胰岛素输出，维持血糖稳态。
   
   
2. 组蛋白乙酰化的动态调控
   液相色谱 - 质谱（LC-MS/MS）显示，妊娠 G14.5 胰岛乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）水平显著升高，驱动组蛋白 H3K27、H3K9 乙酰化修饰增强。CUT&RUN 和 ATAC-seq 联合分析表明，妊娠相关基因（如簇 A 基因）的启动子和增强子区域 H3K27ac 修饰与染色质开放度呈正相关，而簇 B 基因（如离子运输相关基因）虽染色质开放但乙酰化水平下降，提示转录抑制可能由其他机制介导。值得注意的是，产后非泌乳小鼠 β 细胞组蛋白乙酰化迅速回落，甚至低于非妊娠水平，与组蛋白去乙酰化酶基因表达上调一致。
   
   
3. STAT3/p300/ACSS2 通路的协同作用
   基序富集分析显示，妊娠特异性 H3K27ac 峰区富含 STAT 家族结合元件，其中 STAT3 在 G14.5β 细胞中与 p300 共定位率达 67%，免疫共沉淀证实两者直接相互作用。体外实验表明，人妊娠血清（MS）或催乳素（prolactin）可通过 JAK-STAT 通路诱导 β 细胞 H3K27ac 修饰及增殖，而 p300 抑制剂 A485 或 STAT3 抑制剂尼呋罗唑（nifuroxazide）可阻断这一过程。ACSS2 作为核内乙酰辅酶 A 合成酶，其表达在妊娠晚期（G18.5）显著升高，敲除 Acss2 可降低 H3K27ac 修饰水平，逆转簇 A 基因过度表达，同时保留 β 细胞增殖能力，提示其特异性调控代谢应激相关基因。
   
   
4. 高脂饮食对 β 细胞适应的干扰
   HFD 喂养导致妊娠小鼠葡萄糖耐量显著下降，β 细胞呈现 H3K27ac 过度乙酰化，尤其是妊娠特异性开放的染色质区域。转录组分析显示，HFD 诱导 412 个基因上调，富集糖酵解、氧化应激通路，伴随 β 细胞增殖率下降。值得关注的是，Acss2βKO 小鼠在 HFD 条件下，上述异常乙酰化及基因表达被显著抑制，胰岛素分泌功能恢复，表明 ACSS2 是 HFD 诱导 β 细胞功能损伤的关键介质。
   
   

研究结论与意义

本研究首次在单细胞分辨率下描绘了妊娠 β 细胞适应的动态图谱，揭示 ACSS2 - 乙酰辅酶 A - 组蛋白乙酰化轴通过与 STAT3/p300 互作，驱动妊娠相关基因表达重编程。高脂饮食通过增强 ACSS2 活性，引发染色质过度乙酰化和代谢应激，而靶向敲除 Acss2 可在不影响 β 细胞增殖的前提下，特异性逆转功能损伤。这些发现不仅填补了妊娠 β 细胞表观调控机制的空白，更为妊娠糖尿病的防治提供了双重启示：一方面，限制孕期能量摄入或可减轻 ACSS2 依赖的代谢负担；另一方面，开发 ACSS2 抑制剂或能精准干预 β 细胞适应性失衡，为 GDM 治疗开辟新路径。此外，研究建立的妊娠 β 细胞适应模型，也为理解其他慢性疾病（如糖尿病、脂肪肝）中细胞从生理适应到病理损伤的转化提供了重要参考。