ASH1L组蛋白甲基转移酶重塑骨转移微环境：前列腺癌中表观遗传调控与巨噬细胞代谢重编程的新机制

研究人员针对前列腺癌骨转移的表观遗传机制不明问题，开展ASH1L组蛋白甲基转移酶调控肿瘤微环境的研究。通过多组学分析和免疫代谢实验，发现ASH1L通过H3K4/H3K36甲基化与HIF-1α协同激活促转移转录组，并分泌IGF-2诱导巨噬细胞向脂质相关表型（LA-TAM）分化，促进OXPHOS代谢重编程。靶向ASH1L-HIF-1α轴可显著抑制骨转移，为转移性恶性肿瘤治疗提供新靶点。

　　

研究背景
骨转移是前列腺癌患者死亡的主要原因，但其表观遗传驱动机制尚不明确。尽管近年研究发现肿瘤微环境中免疫细胞与癌细胞的相互作用至关重要，但组蛋白修饰如何调控这一过程仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，为何某些表观遗传调控因子在造血系统恶性肿瘤中作用明确（如ASH1L在白血病中调控HOX基因），却在实体瘤转移中功能未知。这种认知空白严重阻碍了靶向表观遗传的转移治疗策略开发。

研究方法
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队Chenling Meng等整合临床样本分析、基因工程小鼠模型（GEM）和单细胞多组学技术展开研究。关键技术包括：（1）CRISPR/Cas9介导的ASH1L基因编辑；（2）CUT&RUN-seq检测H3K4me3/H3K36me3修饰；（3）免疫代谢分析；（4）新型同源免疫活性骨转移模型；（5）单细胞RNA测序解析肿瘤微环境。研究纳入13例转移性前列腺癌患者样本验证临床相关性。

研究结果

ASH1L在转移性癌症中遗传扩增和过表达
临床数据分析显示>40%转移性前列腺癌存在ASH1L基因扩增，且与患者不良预后显著相关。免疫组化证实ASH1L蛋白水平与肿瘤侵袭性呈正相关。在Pb-Cre;Pten^fl/fl;Trp53^fl/fl;Smad4^fl/fl三敲除小鼠模型中，转移灶ASH1L表达显著升高。

ASH1L缺失抑制肿瘤侵袭和骨转移
CRISPR敲除ASH1L的PC-3M细胞虽未影响增殖，但迁移和3D侵袭能力下降80%。小鼠心内注射模型显示，ASH1L缺失完全阻断骨转移形成，中位生存期延长2.3倍。组织学分析证实其减少破骨细胞活性并保护骨结构。

ASH1L与HIF-1α协同激活促转移转录组
RNA-seq发现ASH1L调控1378个基因，富集于EMT和缺氧通路。CUT&RUN揭示ASH1L通过H3K4me3（启动子区）和H3K36me3（基因体区）双重修饰激活靶基因，其中83.2%与HIF-1α结合位点重叠。Co-IP实验证实ASH1L直接结合HIF-1α蛋白。

免疫微环境重塑机制
单细胞测序发现ASH1L缺失使骨转移灶中促肿瘤的脂质相关巨噬细胞（LA-TAM，Trem2⁺CD206⁺）减少70%，同时增加具有抗原呈递能力的炎性巨噬细胞。机制上，ASH1L/HIF-1α复合体直接激活IGF-2表达，通过AKT-mTOR通路增强巨噬细胞OXPHOS代谢，诱导LA-TAM分化。

治疗转化价值
小分子抑制剂AS-99靶向ASH1L可抑制63%骨转移负荷，而CSF1R抗体清除巨噬后该效应消失。临床样本分析显示ASH1L高表达患者中LA-TAM比例增加3.1倍。

结论与意义
该研究发表于《Nature Communications》，首次揭示ASH1L通过"表观遗传-分泌因子-免疫代谢"轴驱动骨转移的新范式。创新性体现在：（1）发现ASH1L在实体瘤转移中的特异性靶基因谱；（2）阐明组蛋白修饰远程调控免疫微环境的跨细胞机制；（3）提供AS-99和PX-478（HIF-1α抑制剂）联合治疗策略的临床前证据。这些发现为理解肿瘤生态系统中表观遗传与免疫代谢的交叉对话提供了全新视角，对开发转移性前列腺癌的精准治疗方案具有重要指导价值。