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为探究 Chromogranin A（CgA）在 tau 病变中的作用，研究人员以 PS19 小鼠为模型，发现 CgA 缺失可减少病理性 tau 聚集扩散，改善认知功能。机制上与下调肾上腺素（EPI）-α1 肾上腺素能受体（Adra1）信号相关，为 tauopathy 治疗提供新方向。
在老龄化社会中，阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病给全球健康带来严峻挑战。tau 蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）是 AD 等 tau 病变（tauopathy）的核心病理特征，但调控 tau 聚集的分子机制尚未完全明晰。代谢紊乱如胰岛素抵抗、高血压与神经退行性疾病风险密切相关，而 Chromogranin A（CgA）作为一种分泌型前蛋白，其编码基因 CHGA 与代谢调节及 AD 脑内蛋白聚集相关。因此，解析 CgA 在 tau 病变中的作用及机制，对揭示代谢紊乱与神经退行性疾病的关联至关重要。
美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员开展了相关研究，发现 CgA 缺陷可通过调控肾上腺素（EPI）-α1 肾上腺素能受体（Adra1）信号通路减轻 tau 病变，相关成果发表在《Nature Communications》。
研究采用了多种关键技术方法：利用 PS19 小鼠（表达人 tau 异构体 1N4R-P301S 的 tau 病变模型）与 CgA 敲除（CgA-KO）小鼠构建 CgA-KO/PS19 模型；通过免疫组织化学（IHC）、蛋白质免疫印迹（WB）检测人 AD/CBD 患者脑组织及小鼠脑内 CgA、磷酸化 tau（p-Tau）等蛋白水平；运用转录组测序和代谢物分析筛选差异表达基因及神经递质；借助海马器官型切片培养（OTSC）和体内纤维诱导 tau 扩散实验，结合 Adra1 激动剂 / 拮抗剂药理学处理，验证信号通路机制；通过行为学测试（ Morris 水迷宫、新物体识别等）评估认知功能变化。
研究结果
1. CgA 水平升高与 tau 缠结相关
AD 和皮质基底变性（CBD）患者脑内 CgA 蛋白水平随 Braak 分期增加而升高，且与 p-Tau（S202/T205）共定位。PS19 小鼠脑内 CgA 蛋白水平显著高于野生型（WT），体外实验显示 CgA 可促进原代神经元 tau 聚集，而 CgA-KO/PS19 小鼠 tau 病理明显减轻。
2. CgA 缺失改善神经退行性变
CgA-KO/PS19 小鼠脑萎缩减轻，海马体积增大，突触蛋白 PSD95 表达恢复，tau 磷酸化（S202/T205、S396/S404）及 MC1 阳性聚集物减少。福斯特共振能量转移（FRET）实验显示其 tau 种子传播能力降低，体内纤维注射实验证实 CgA 促进 tau 扩散。
3. CgA 缺失延长寿命并改善认知功能
行为学结果表明，CgA-KO/PS19 小鼠在 Morris 水迷宫中空间学习记忆能力显著改善，新物体识别偏好增加，Rotarod 实验显示运动功能提升。其平均寿命较 PS19 小鼠延长约 30%，部分个体存活至 14.5 个月。
4. CgA 调控肾上腺素能信号通路
转录组分析显示，PS19 小鼠 α1 肾上腺素能受体（Adra1）家族基因（α1A、α1B、α1D）上调，α2 肾上腺素能受体（Adra2）家族下调，CgA-KO/PS19 则逆转这一趋势。AD 患者脑组织中 Adra1a 表达升高，Adra2a 降低。WB 和 IHC 证实 Adra1b 蛋白水平与海马体积负相关。
5. 异常 Adra1 信号驱动 tau 病理
Adra1 拮抗剂哌唑嗪（PR）可减少 WT 小鼠 OTSC 中 tau 磷酸化和聚集，而激动剂苯肾上腺素（PE）促进 tau 病变；CgA-KO 小鼠对 EPI 诱导的 tau 病理不敏感。体内 PR 治疗显著降低 PS19 小鼠 p-Tau 水平，提示 Adra1 激活是 tau 病变的关键环节。
6. EPI-Adra1 轴介导 tau 磷酸化
AD 和 CBD 患者脑内及 PS19 小鼠皮质 EPI 水平升高，NE 无显著变化。EPI 处理 WT 小鼠 OTSC 可诱导 tau 磷酸化和聚集，而 CgA-KO 小鼠中该效应消失。EPI 与 PR 共处理逆转 tau 病变，证实 EPI 通过激活 Adra1 促进 tau 病理。
结论与讨论
本研究揭示 CgA 通过调控 EPI-Adra1 信号通路促进 tau 聚集和神经退行性变。CgA 缺失通过降低脑内 EPI 水平、恢复 Adra1/Adra2 平衡，减轻 tau 病理并改善认知功能。该研究首次建立 CgA-EPI-Adra1 轴与 tau 病变的直接关联，为代谢紊乱与神经退行性疾病的机制研究提供新视角，提示靶向 Adra1 或 CgA 相关通路可能成为 tauopathy 治疗的潜在策略。未来需进一步探索脑内 EPI 分泌的调控机制及 CgA 衍生肽（如 Catestatin）的作用，为开发疾病修饰疗法奠定基础。
