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在抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）和系统性红斑狼疮（SLE）中，肾小球肾炎是由包括 T 细胞在内的免疫细胞驱动的严重肾脏并发症，但其 T 细胞活化机制不明。本研究发现 I 型干扰素（IFN-I）诱导 T 细胞分化为表达干扰素刺激基因的 ISG-T 细胞，阻断 IFN-I 信号可改善肾炎，为相关疾病治疗提供新方向。
自身免疫性肾病如抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）和系统性红斑狼疮（SLE）引发的肾小球肾炎，严重威胁患者健康。其中，T 细胞异常活化是关键致病环节，但长期以来，T 细胞在这些疾病中被激活的具体机制一直笼罩在迷雾之中。解开这一谜团，不仅能揭示疾病的深层病理，更为研发针对性治疗手段打开希望之门。
德国汉堡大学医学中心等机构的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Nature Communications》。研究发现，I 型干扰素（IFN-I）在驱动 T 细胞分化为具有细胞毒性的亚群中扮演核心角色，这一发现为理解自身免疫性肾病的发病机制提供了全新视角，也为临床治疗开辟了潜在新路径。
研究主要采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学、流式细胞术、小鼠模型实验等技术。样本队列包括 AAV、SLE 患者的血液和肾活检组织，以及健康对照。通过分析患者和小鼠模型中 T 细胞的转录组特征，结合功能实验验证 IFN-I 信号通路的作用。
鉴定 AAV 和 SLE 患者中表达干扰素刺激基因的 T 细胞
通过分析 AAV、SLE 患者及健康 donors 的血液 CD3? T 细胞 scRNA-seq 数据，发现 ISG-T 细胞群，其高表达 IFN-I 刺激基因（如 ISG15、IRF7、IFIT1），且在患者血液中比例显著高于健康人。体外实验显示，IFN-I 刺激人鼠 T 细胞均可诱导 ISG 表达，表明 IFN-I 可驱动 T 细胞向 ISG-T/ISG-CTL 分化。
ISG-T 细胞表现出未成熟表面标志物表型
利用 scCITE-seq 分析 AAV 患者 T 细胞，发现 ISG-T 细胞表面标志物呈 CD45RA?、CD45RO±、CD44?、CD62L?等未成熟表型，类似初始 T 细胞和中央记忆 T 细胞。流式细胞术证实，初治 SLE 患者血液中 IRF7? ISG-T 细胞也具有未成熟表型，不同疾病和患者间略有差异。
小鼠肾小球肾炎模型中 ISG-T 细胞在肾组织中表现出细胞毒性表型
在小鼠新月体性肾小球肾炎（cGN）模型中，肾组织 ISGs 表达上调，scRNA-seq 显示肾 ISG-T 细胞高表达 ISGs 及细胞毒性基因（Gzmb），且细胞毒性评分与 ISG 评分正相关。在狼疮肾炎小鼠模型中也观察到类似的 ISG-T 细胞扩增和细胞毒性表型，表明 ISG-T 细胞在免疫介导的肾病中发挥重要作用。
ISG-T 细胞伪时间评分低，表明未成熟
对 CD8? ISG-T 细胞的轨迹分析显示，其伪时间评分与初始 T 细胞相近，而效应记忆 T 细胞等簇评分较高，说明 ISG-T 细胞处于未成熟状态，具有向更成熟细胞分化的潜力。CD4? ISG-T 细胞也表现出类似的低伪时间评分和未成熟特征。
IFN-I 诱导 CD8?和 CD4? T 细胞中 GzmB 的表达
体外实验表明，IFN-β1 刺激可显著增强 CD8? T 细胞 GzmB 生成，CD4? T 细胞经 IFN-β1 刺激 2 天后 GzmB 阳性率明显升高，且 CD107a 表达增加，提示细胞毒性增强。而 IL-12 仅诱导 CD8? T 细胞产生 IFN-γ，不诱导 GzmB，凸显 IFN-I 在驱动 T 细胞细胞毒性中的独特作用。
IRF7 促进 T 细胞向细胞毒性 T 细胞分化
ISG-T 细胞中 IRF7 是表达最高的转录因子，IFN-I 刺激可显著诱导 CD8?和 CD4? T 细胞 IRF7 表达。在 cGN 模型中，肾 T 细胞 IRF7 表达与 GzmB 生成正相关。过表达组成型激活的 IRF7 可增加 CD8?和 CD4? T 细胞 GzmB 表达，表明 IRF7 是 IFN-I 驱动 T 细胞细胞毒性的关键分子。
阻断 IFN-I 信号可降低体内 T 细胞中 IRF7 和 GzmB 的表达并减轻 cGN
过继转移 Ifnar1 敲除小鼠 T 细胞的 Rag1 敲除小鼠诱导 cGN 后，肾炎严重程度减轻，T 细胞 IRF7 表达和细胞毒性降低。用抗 IFNAR1 抗体阻断 IFN-I 信号，可减少肾 T 细胞 IRF7 和 GzmB?细胞频率，减轻肾小球新月体形成，证实 IFN-I 信号在体内驱动 T 细胞细胞毒性及肾炎进展中的作用。
炎症肾组织是 IFN-I 激活 T 细胞的潜在部位
scRNA-seq 显示，cGN 小鼠肾巨噬细胞 / 树突状细胞簇表达 Ifnb1，而脾、血和肾非免疫细胞中未检测到。肾 T 细胞 IRF7 和 GzmB 表达显著高于血和脾，提示肾局部 IFN-I 信号在 T 细胞激活中起重要作用，细胞互作分析显示肾巨噬细胞 / 树突状细胞与 T 细胞存在 IFN-I 信号交流。
IFN-I 信号和细胞毒性与免疫介导的肾脏疾病中的组织炎症相关
分析 ERCB 数据库中 AAV-GN 和狼疮肾炎患者肾活检转录组数据，发现 ISGs 和细胞毒性分子基因高表达，且 ISG 评分与细胞毒性评分正相关，与肾损伤标志物 SPP1 也呈正相关。ANCA-GN 患者肾 ISG-T 细胞的 ISG 和细胞毒性评分高于血液，提示肾局部 IFN-I 激活的 ISG-T 细胞更强。
ISG-T 细胞在 AAV-GN 和狼疮肾炎患者肾脏中与浆细胞样树突状细胞邻近
成像型单细胞空间转录组学显示，AAV-GN 和狼疮肾炎患者肾组织中 ISG-T 细胞与浆细胞样树突状细胞（pDC，IFN-I 主要产生细胞）距离显著近于对照组，表明 pDC 可能在局部通过分泌 IFN-I 激活 ISG-T 细胞。
研究结论与意义
本研究首次鉴定出 ISG-T 细胞这一新型 T 细胞亚群，揭示 IFN-I 通过诱导 IRF7 表达驱动 T 细胞向具有细胞毒性的 ISG-T 细胞分化，且局部肾组织中 pDC 产生的 IFN-I 是激活 T 细胞的关键。研究结果不仅阐明了 AAV 和 SLE 等自身免疫性肾病中 T 细胞活化的新机制，也为靶向 IFN-I 信号通路治疗相关疾病提供了坚实的理论基础和潜在靶点，有望推动临床治疗策略的革新。
