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为探究 HIV 状态对乳腺癌（BC）患者免疫及预后的影响，研究人员分析 296 例非洲黑人 BC 患者肿瘤样本，发现 HIV 阳性患者 CD8? T 细胞浸润增加、CD276/B7-H3 表达升高且 IFN-γ 信号增强，其生存更差，为靶向治疗提供依据。
在全球范围内，乳腺癌（Breast Cancer, BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一，而撒哈拉以南非洲（SSA）地区由于医疗资源有限、肿瘤确诊时分期较晚等因素，患者生存率显著低于欧美国家。更值得关注的是，该地区人类免疫缺陷病毒（HIV）感染率较高，既往研究表明 HIV 阳性乳腺癌女性患者（Women Living with HIV, WLWH）存在确诊年龄更轻、总体生存（Overall Survival, OS）更差的现象，但 HIV 感染对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的具体影响机制尚不明确。为揭示这一科学问题，来自德国马丁路德大学哈勒 - 维滕贝格分校等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上，为理解 HIV 与乳腺癌的相互作用提供了关键 insights。
研究人员整合了南非和纳米比亚的两个乳腺癌队列（ABC-DO 研究和 SABCHO），纳入 296 例黑人女性 BC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，其中 117 例为 WLWH（包括病毒抑制状态 WLWH-VS 和免疫抑制状态 WLWH-IS），179 例为 HIV 阴性对照。研究采用组织形态学、RNA 表达分析、多光谱成像（Multispectral Imaging, MSI）等技术，系统分析了 TME 中的免疫细胞组成、免疫调节分子表达及与临床预后的关联。
研究背景与队列特征
研究聚焦于 HIV 状态对 BC 患者 TME 的影响。WLWH 确诊年龄显著更轻（平均 48 岁 vs. 57 岁），且 WLWH-IS 患者 CD4? T 细胞计数低（<500 cell/mm3）、病毒载量可检测。主成分分析（PCA）显示，WLWH-IS 和 WLWH-VS 的肿瘤样本特征部分重叠，而 HIV 阴性样本则部分分离，提示 HIV 状态可能独立影响 TME 特征。
HIV 状态与临床预后的关联
单因素分析表明，WLWH-IS 患者 OS 显著更差（HR=2.04, 95% CI:1.17-3.56），WLWH-VS 虽风险略高（HR=1.25），但多因素分析显示，调整免疫组化（IHC）亚型后，HIV 对预后的影响减弱，提示肿瘤内在特征可能介导部分效应。此外，TNBC 和 HER2?亚型患者预后更差，而接受内分泌治疗或放疗的患者生存更佳。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与 HIV 状态的关系
TILs 密度在 HER2?和 TNBC 中较高，但与 OS 无显著关联。WLWH-VS 的 TILs 密度高于 HIV 阴性患者，但 WLWH-IS 与其他组无差异。多因素分析显示，TILs 密度对预后无独立影响，提示需深入分析免疫细胞亚群而非总体密度。
异常 T 细胞浸润与免疫分子表达
RNA 表达分析发现，WLWH 肿瘤中 CD8? T 细胞相关基因表达升高，CD4? T 细胞基因表达降低，且 CD276/B7-H3 表达显著上调。MSI 验证显示，WLWH-IS 的 CD3?CD8? T 细胞数量显著增加，且 CD276 蛋白表达更高。CD276 表达与 CD8? T 细胞数量呈正相关，与调节性 T 细胞（Tregs, CD3?FoxP3?）、B 细胞（CD20?）等呈负相关。此外，WLWH 肿瘤中 IFN-γ 信号通路组件（如 pStat1、ISG15）表达增强，GSEA 分析显示炎症反应、IFN-γ 应答等通路显著激活。
空间免疫微环境与 T 细胞耗竭
空间分布分析显示，WLWH 肿瘤中 CD8? T 细胞与 Tregs 的空间距离更近，可能影响免疫细胞互作。同时，WLWH 的 T 细胞耗竭标志物（CTLA-4、LAG-3）表达升高，且 CD276 的空间异质性与 TILs 密度区域差异相关，提示局部免疫微环境的复杂性。多因素 Cox 回归证实，CD4?基因高表达与预后改善相关（HR=0.607），CD276 高表达则与预后不良相关（HR=1.596），凸显两者的独立预后价值。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 HIV 感染通过改变 TME 中的 T 细胞组成（CD8?浸润增加、CD4?减少）、上调免疫检查点分子 CD276/B7-H3 及激活 IFN-γ 信号通路，导致 WLWH 乳腺癌患者预后恶化。这些发现不仅解释了 HIV 相关乳腺癌生存差异的机制，还为靶向 CD276 或 IFN-γ 通路的免疫治疗提供了理论依据，尤其对 HIV 高流行地区的乳腺癌精准治疗具有重要临床转化意义。未来研究需进一步探索系统性免疫状态与 TME 的动态互作，以及抗逆转录病毒治疗（HAART）对肿瘤免疫微环境的潜在调节作用，为改善 WLWH 乳腺癌患者预后开辟新方向。
