深度转录组解析VEXAS综合征患者免疫失调全景：揭示UBA1突变驱动的先天与适应性免疫异常互作网络

本研究针对VEXAS综合征（空泡化E1酶X连锁自身炎症体细胞突变）的免疫紊乱机制，通过单细胞多组学测序（scRNA-seq/scTCR-BCR-seq）联合功能实验，首次揭示UBA1突变型（mtUBA1）NK细胞炎症激活与野生型（wtUBA1）单细胞功能失调共存的免疫景观，发现CD8+ T细胞克隆扩增和浆母细胞（plasmablasts）异常分化等适应性免疫重塑，为理解该病临床异质性提供新视角。成果发表于《Nature Communications》。

　　

在成人自身炎症性疾病领域，VEXAS综合征（空泡化、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞突变）近年来引发广泛关注。这种由UBA1基因体细胞突变引发的疾病，如同免疫系统中的"特洛伊木马"，患者往往表现为反复发热、软骨炎、血管炎等多系统炎症，同时伴随骨髓增生异常和单克隆丙种球蛋白血症等血液学异常。尽管已知UBA1突变会干扰泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome pathway），导致内质网应激和蛋白稳态失衡，但临床观察揭示了一个令人困惑的现象：携带相同突变的不同患者，其症状严重程度和靶器官受累存在显著差异。更令人费解的是，虽然突变仅存在于髓系细胞，但患者的B细胞和T细胞也表现出明显异常。这些未解之谜提示，VEXAS可能涉及更复杂的免疫系统网络失调，而全面解析这一网络将成为破解疾病异质性的关键。

美国国立卫生研究院临床中心的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。通过对56例患者队列中9例典型病例的深入分析，结合5例健康对照，研究人员运用单细胞多组学测序（scRNA-seq）、基因型-转录组关联分析（GoT）和功能性实验，首次绘制了VEXAS综合征的全景免疫图谱。关键技术包括：10x Genomics平台单细胞测序分析125,806个患者细胞和52,362个对照细胞；GoT技术追踪UBA1突变在单细胞水平的表达；体外efferocytosis（凋亡细胞清除）实验评估单核细胞功能；多重细胞因子检测（Olink Target 96炎症 panel）等。

研究结果揭示多个重要发现：

1. 免疫细胞组成异常：患者外周血显示浆母细胞显著增加（p<1×10^-10），而NK细胞、DC和非经典单核细胞减少，这与流式细胞术验证结果一致。
2. 单核细胞功能失调：无论是否携带UBA1突变，患者单核细胞均表现出HLA II类基因下调（如HLA-DRA）和警报素S100A基因（S100A8/S100A9）上调的"脓毒症样"特征。功能实验证实其吞噬凋亡中性粒细胞能力降低40%（p<0.01），且对LPS刺激的细胞因子反应迟钝。
3. NK细胞炎症激活：mtUBA1 NK细胞虽仅占16.8%，但显著上调干扰素应答通路（IFITM1/2）和细胞毒性相关基因（TNFRSF4/IL2RB），伪时序分析显示其随分化逐渐丢失。
4. T/B细胞克隆异常：wtUBA1 CD8⁺ T细胞表现出效应记忆亚群克隆扩增（Gini指数增加30%），而B细胞谱系 skewed differentiation（分化偏移）表现为过渡型B细胞缺失和IgG型浆母细胞扩增，后者携带高频体细胞超突变（SHM>3%）。

讨论部分指出，这项研究颠覆了传统认知：VEXAS的炎症并非仅由mtUBA1髓系细胞驱动，而是通过"双轨机制"——既包含mtUBA1 NK细胞的直接炎症激活，又涉及wtUBA1淋巴细胞的继发性失调。特别值得注意的是，单核细胞的功能障碍与UBA1突变状态无关，提示微环境因素可能通过TNF-α等细胞因子诱导全局免疫异常。该发现解释了为何靶向单一细胞因子（如抗TNF/IL-1）治疗效果有限，而JAK抑制剂和去甲基化药物可能通过更广泛的免疫调节发挥作用。研究建立的免疫特征谱（如浆母细胞/S100A基因特征）为临床诊断和疗效预测提供了潜在生物标志物。

这项研究不仅为理解VEXAS的发病机制提供了全新框架，其采用的"基因型-表型"单细胞关联分析方法，也为其他体细胞突变相关疾病的机制研究树立了范式。未来研究可进一步探索：1）mtUBA1细胞分泌的特定因子如何远程调控wtUBA1淋巴细胞；2）浆母细胞产生的自身抗体在组织损伤中的作用；3）性别差异对疾病表现的影响（所有患者为男性）。这些问题的解答将推动精准治疗策略的开发，改善这种致死性疾病的临床管理。