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Merkel 细胞癌（MCC）治疗存在耐药与疗效瓶颈，研究人员聚焦 IMPDH2 功能，探究其抑制对 MCC 的影响。发现 IMPDH 抑制可诱导 DNA 复制应激，联合 ATR 抑制显著增强杀伤效果，为 MCC 治疗提供新方向。
Merkel 细胞癌（Merkel cell carcinoma, MCC）是一种恶性程度极高的皮肤神经内分泌肿瘤，因其侵袭性强、易转移且对传统化疗响应有限，临床治疗面临巨大挑战。约 50% 的患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗无响应或产生耐药，亟需开发新的治疗策略。IMPDH2（肌苷单磷酸脱氢酶 2）作为鸟苷酸从头合成的限速酶，其在 MCC 中的功能及靶向抑制的潜在价值尚不明确，成为该领域的研究热点。
为破解 MCC 治疗困境，美国丹娜 - 法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）等机构的研究人员开展了系列研究。他们发现，抑制 IMPDH 可显著抑制 MCC 细胞活力，且该效应与 p53 状态及 Merkel 细胞多瘤病毒（MCPyV）感染无关，揭示了 IMPDH 在 MCC 中的关键作用。相关研究成果发表于《iScience》。
研究采用了细胞活力测定（CellTiter-Glo）、液相色谱 - 质谱（LC-MS）、免疫印迹（Immunoblot）、流式细胞术（Flow cytometry）等技术。实验使用了多种 MCC 细胞系（包括病毒阳性 MCCP 和病毒阴性 MCCN 亚型）及患者来源细胞系（PDCLs），并构建了 p53 敲除及 p53 显性负突变细胞模型，同时进行了体内 xenograft 实验验证。
MCC 细胞对 IMPDH 抑制高度敏感
通过细胞活力实验发现，IMPDH 抑制剂 MPA（霉酚酸）可显著降低 MCCP 和 MCCN 细胞活力，且野生型 p53 细胞对药物更敏感。LC-MS 显示，MPA 处理后 GMP 核苷酸迅速耗竭，而补充鸟苷可逆转细胞活力抑制，证实 IMPDH 抑制通过消耗鸟苷酸发挥作用。免疫印迹显示，MPA 诱导 p53 磷酸化及下游靶基因 p21、PUMA 表达，激活 p53 通路并诱导凋亡。
IMPDH 抑制优先抑制 DNA 合成并诱导复制应激
EdU 和 5EU 标记实验表明，MPA 处理后 4 小时内 DNA 合成完全停滞，而 RNA 合成不受显著影响。RT-qPCR 显示，RNA 聚合酶 I、II、III 活性未受明显抑制，进一步证实 IMPDH 抑制对 DNA 合成的特异性影响。复制应激标志物 pKAP1、pCHK1、pRPA32 及 γH2AX 在 MPA 处理后显著上调，表明 IMPDH 抑制导致 DNA 复制应激（RS）。
双重抑制 IMPDH 与 ATR 诱导 p53 非依赖性复制灾难
ATR 抑制剂 berzosertib 与 MPA 联合处理显著增强复制应激标志物表达，诱导复制灾难（RC）。染色质流式细胞术显示，联合处理导致 RPA32 耗竭及 γH2AX 富集，触发不可逆 DNA 损伤。体内实验表明，MMF（MPA 前药）与 ATR 抑制剂 elimusertib 联合治疗可显著抑制 MKL-1 xenograft 肿瘤生长，优于单药治疗。
研究结论与意义
本研究揭示 IMPDH 抑制通过耗竭 GMP 核苷酸、诱导 DNA 复制应激发挥抗肿瘤作用，且与 ATR 抑制具有协同效应，为 MCC 治疗提供了 “IMPDH+ATR” 双重抑制的新策略。该发现不仅深化了对 MCC 生物学特性的理解，还为克服免疫治疗耐药、开发靶向疗法奠定了基础。未来可进一步探索该联合方案与放疗或免疫治疗的协同潜力，有望改善 MCC 患者预后。
