仿生“特洛伊木马”纳米颗粒靶向肿瘤相关细菌的双重精准治疗策略在结直肠癌中的应用

（编辑推荐）本研究创新性设计了一种仿生“特洛伊木马”纳米颗粒（Mel-SiO2@CCM），通过结肠癌细胞膜（CCM）包裹载有蜂毒肽（Mel）的介孔二氧化硅（SiO2），实现双重靶向清除促癌菌具核梭杆菌（F. nucleatum）和肿瘤细胞。该策略通过Gal-GalNAc-Fap2特异性结合和同源靶向作用，在小鼠模型中实现91%肿瘤抑制并激活肿瘤特异性免疫，为病原相关癌症的精准治疗提供新范式。

　　

引言

结直肠癌（CRC）作为全球第二大癌症死因，其进展与肿瘤相关微生物群密切相关。具核梭杆菌（F. nucleatum）作为关键病原体，通过Fap2-Gal-GalNAc相互作用促进肿瘤转移和免疫抑制。传统抗生素存在非特异性杀伤和耐药性问题，本研究提出仿生纳米策略，利用癌细胞膜（CCM）包裹的介孔二氧化硅纳米颗粒（Mel-SiO₂@CCM）实现双重精准治疗。

制备与表征

研究团队通过融合CT26细胞膜与载Mel介孔SiO₂，构建了核心-壳结构纳米颗粒（直径102±4 nm）。透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）证实CCM涂层厚度约9 nm，SDS-PAGE显示膜蛋白完整性保留。药物负载量达8%，酸性环境（pH 5.5）下Mel释放速率提升4倍，符合肿瘤微环境特性。

体外抗菌与靶向效应

扫描电镜（SEM）显示SiO₂@CCM通过Gal-GalNAc特异性结合F. nucleatum，竞争性实验验证其结合机制。10 μg/mL Mel-SiO₂@CCM可在24小时内完全抑制细菌增殖，菌落计数（CFU）显示100%清除率。共聚焦显微镜证实该纳米颗粒对CT26细胞的同源靶向效率显著高于非同源细胞（B16），凋亡率提升1.4倍。

体内治疗效果

在F. nucleatum定植的皮下和原位CRC模型中，Mel-SiO₂@CCM组肿瘤体积抑制率达91%，生存期延长超30天。荧光原位杂交（FISH）显示肿瘤内F. nucleatum特异性信号消失，而普通菌群保留。免疫组化显示Ki-67表达下降，TUNEL凋亡信号增强，CD8⁺ T细胞浸润增加57.7%。

机制解析

该纳米颗粒通过双重作用路径：

1. 细菌清除：CCM表面Gal-GalNAc与Fap2结合，介导Mel定向释放破坏细菌膜；
2. 免疫激活：细菌和肿瘤细胞裂解后释放抗原，促进树突细胞（DC）成熟（CD80⁺CD86⁺占比60.2%）和干扰素-γ（INF-γ）分泌，逆转免疫抑制微环境。

讨论与展望

该研究突破传统抗生素局限，首创利用病原-宿主天然互作机制实现精准递送。未来可拓展至其他病原相关癌症（如幽门螺杆菌诱导的胃癌），但需优化CCM来源的个体化匹配。生物安全性评估显示纳米颗粒在肝肾功能指标和器官病理学中均未引发异常，为临床转化奠定基础。

方法学亮点

采用布鲁诺尔-埃米特-泰勒（BET）法测定介孔结构，活死细菌染色（LIVE/DEAD）动态监测杀菌效果，并通过正交小鼠模型模拟人类CRC病理特征。研究数据公开共享，符合可重复性标准。