综述：线粒体动力学在自然杀伤细胞中的免疫调控作用

这篇综述聚焦线粒体（Mitochondria）如何通过调控代谢、结构与动态变化影响自然杀伤细胞（NK细胞）功能，提出在癌症、病毒感染及炎症性疾病中，靶向线粒体（如CAR-NK工程、细胞因子刺激）可恢复NK细胞活性，为免疫治疗提供新策略。

　　

Highlights

自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天淋巴细胞，在清除恶性细胞和病毒感染中具有核心作用。与T细胞疗法相比，自体或异体NK细胞过继移植（Adoptive NK cell transfer）展现出更优的安全性和抗癌/抗病毒潜力。然而，在肥胖、癌症或HIV等病理环境下，NK细胞功能常因代谢紊乱和线粒体损伤而受限。最新研究提出通过嵌合抗原受体（CAR）改造、细胞因子刺激及抑制性受体阻断等手段优化NK细胞功能，但提升其线粒体代谢能力才是突破病理微环境的关键。

Abstract

线粒体作为NK细胞的能量工厂，通过调控氧化磷酸化（OXPHOS）和活性氧（ROS）产生，直接影响细胞毒性和细胞因子分泌能力。在肿瘤微环境（TME）中，低氧和营养竞争导致NK细胞线粒体碎片化，功能衰竭。针对线粒体膜电位（ΔΨ_m）、融合蛋白（如MFN2）或自噬（Mitophagy）的干预，可显著增强NK细胞持久性。例如，白介素-15（IL-15）能促进线粒体生物合成，而AMPK激动剂可逆转代谢抑制。

病理环境中的线粒体失调

在慢性病毒感染（如HIV）中，NK细胞线粒体DNA（mtDNA）突变积累，导致ATP合成不足。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的TGF-β通过Smad3通路抑制线粒体动力学，而PD-1/PD-L1轴进一步诱导线粒体自噬过度激活。肥胖患者中，游离脂肪酸（FFAs）诱导线粒体脂毒性，降低NK细胞对肿瘤的杀伤效力。

治疗策略与未来方向

靶向线粒体的疗法包括：①使用线粒体抗氧化剂（如MitoQ）减少ROS损伤；②调控Drp1磷酸化以改善线粒体网络稳定性；③联合CD16抗体与IL-12/IL-18预激（Priming）提升代谢适应性。亟待解决的科学问题包括：线粒体如何特异性调控NK细胞记忆亚群？跨器官线粒体转移（如从间充质干细胞到NK细胞）的机制能否被利用？

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）