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针对 SARS-CoV-2 刺突（S）蛋白耐药突变给索托维单抗（sotrovimab）等单克隆抗体治疗带来的挑战，研究人员构建整合界面蛋白设计、机器学习、QM/MM、全原子及粗粒度 MD 模拟等的框架。发现 S 蛋白 - E340、Y508 等位点突变与耐药相关，为抗体药物研发提供新策略。
SARS-CoV-2 刺突（S）蛋白耐药突变的出现对索托维单抗（sotrovimab）等单克隆抗体（mAb）治疗构成挑战。解析这些突变的结构、动力学和分子特征对治疗进展至关重要，但潜在突变及关键耐药残基的复杂图景仍不明确。本研究引入整合框架，结合界面蛋白设计、机器学习、混合量子力学 / 分子力学（QM/MM）方法、全原子和粗粒度分子动力学（MD）模拟及相关性分析。从基于界面的设计与分析出发，阐明索托维单抗与 S 蛋白的相互作用，识别关键残基和可能的耐药突变。机器学习算法利用结构 - 序列 - 结合亲和力 - 能量学特征辅助鉴定潜在耐药突变。混合 QM/MM 方法将突变残基作为量子区域评估其对稳定大分子复合物的影响。为深入理解突变的动态行为，进行包含全原子和粗粒度 MD 模拟的多尺度模拟，揭示其结构、生物物理和能量影响。这些模拟补充了静态预测，捕捉突变体在 S 蛋白聚糖存在下的构象动态和稳定性。通过将鉴定的耐药突变与临床测序数据及索托维单抗治疗患者的经验证据相关联，验证了预测的准确性。值得注意的是，S 蛋白 - 索托维单抗界面的 E340 和远端的 Y508 残基及其设计与临床观察到的耐药突变一致。此外，机器学习方法预测了对索托维单抗亲和力增强 / 降低的新型 S 蛋白序列，并利用 AlphaFold 进行结构验证。该整合框架展示了其在识别潜在耐药突变中的有效性，与临床见解相互印证，为解码 SARS-CoV-2 耐药突变提供了多维策略，其转化意义延伸至理解其他系统的耐药机制和设计新型抗体疗法。
