左正宏、何承勇团队在环境污染与生殖健康领域研究取得新进展

　　

2025年5月15日，左正宏、何承勇教授团队在Environmental Health Perspectives上发表题为Evaluating the Effects of Neburon Exposure on Ovarian Folliculogenesis Using Zebrafish and Mouse Granulosa Cell Line的研究论文，该研究首次发现了芳香烃受体（Ahr）激动活性类农药草不隆（Neburon）对雌性生殖系统的影响，揭示了抗缪勒管激素（Amh）在农药诱导卵泡发育异常中的重要作用，为Ahr激动活性类污染物引发的卵巢发育损伤的作用机制提供了新见解。

正常的卵泡发育过程在很大程度上决定了卵母细胞的质和量，而卵母细胞是限制女性生育力的关键因素。多囊卵巢综合征（PCOS）和卵巢早衰（POF）是育龄期女性的两种主要生殖内分泌疾病，均以卵泡发育障碍为特征。许多因素可影响卵泡发生，环境污染是一个重要因素。研究表明，空气污染与卵泡发育呈负相关，而包括污染物在内的环境应激源已被证明严重影响配子质量。

配体与Ahr结合后，形成复合物发生核转位，转录调节一系列生理生化过程。特别是，Ahr在雌性性腺发育和成熟的各个阶段（包括卵泡发育和成熟、类固醇生成、激素分泌和排卵）中发挥调节作用。课题组前期利用机器学习、报告基因细胞和转基因斑马鱼对我国常用的777种农药进行筛查和验证，发现草不隆是一种较强的Ahr激动剂。草不隆是一种目前广泛使用，且被认为是高效、低毒、低残留的新型农药。因此，该研究将草不隆作为Ahr激动剂类新型农药的典型代表，采取环境相关浓度（0.1、1、10 μg/L）全生命周期暴露实验，以探究其对卵泡发育的影响及其致毒机制。

研究结果显示，在暴露后的斑马鱼体内中并没有检测到草不隆的残留；该团队推测草不隆发生降解，继而发现它的4种代谢产物有体内均有残留并表现出剂量效应；进一步利用转基因鱼验证发现这些代谢物均具有Ahr激动活性，提示该农药的长期环境健康风险。而且，草不隆暴露后，斑马鱼呈现出不同时期卵泡比例的改变及卵母细胞质量下降, 并伴随Amh水平上调，表明草不隆造成了斑马鱼卵泡发育异常。

转录组学、免疫组化、ELISA等联合分析表明，草不隆暴露通过诱导Amh/Bmpr2a通路上调，加速卵泡发育进程，导致原始卵泡减少、成熟卵泡异常积累；同时，草不隆暴露抑制了促卵泡激素（Fsh）受体介导的胰岛素样生长因子结合蛋白（Igfbps）拮抗作用，引发卵泡闭锁增加等卵巢发育异常。进一步，该研究利用Amh/Bmpr2a双杂合突变斑马鱼开展机制验证，结果发现草不隆暴露引起的生殖毒性表型均被显著逆转，表明Amh/Bmpr2a通路在草不隆诱导的卵泡发育异常中的关键作用。

然而，草不隆是如何通过Ahr调控Amh水平上升的呢？该团队利用小鼠卵巢颗粒细胞系开展机制探索。利用ChIP、核转位分析、抑制干预等多种手段，揭示了草不隆结合Ahr后，促进后者结合到Amh基因启动子区的二噁英反应元件（DRE）驱动Amh过表达的分子机制。而且，我们采用多种典型Ahr激动剂（TCDD、PCB118、BaP）暴露细胞均重现该调控模式。以上结果首次发现了Ahr转录调控Amh影响雌性生殖发育，揭示了Amh是Ahr激动剂类污染物的共同作用靶标。

综上所述，类似草不隆这种普遍认为降解快、低残留、毒性低的新型Ahr激动剂类农药，进入体内转化为仍具有毒性的代谢产物，通过结合Ahr促进其核转位结合到amh启动子转录调控Amh水平上升，从而过度激活Amh/Bmpr2a通路，最终诱发了卵泡发育异常。该研究为干预化学污染物暴露相关的卵泡成熟障碍提供了新思路，也为Ahr激动剂活性类污染物的健康风险评估提供了科学依据。

该研究由厦门大学生命科学学院博士生唐晨完成。厦门大学生命科学学院/附属翔安医院左正宏教授、何承勇教授为该文章共同通讯作者。澳门大学葛伟教授、郑州大学张慧珍教授团队也为该研究作出重要贡献。课题组研究生张颖、张富聪、薛帆正、王振鸿、阮金鹏及本科生孙一文共同参与了该研究。该研究受到国家自然科学基金面上项目，厦门大学“生物学 + x”跨学科研究中心开放项目以及2024年度中国科协青年人才托举工程博士生专项计划的资助。

全文链接：https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP15372

(文/图 左正宏、何承勇教授团队)