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斯德哥尔摩大学和伦敦国王学院英国痴呆研究所（UK DRI）的研究人员利用基因剪刀CRISPR和干细胞，成功地确定了导致神经系统疾病ALS的不同基因突变的共同特征。
斯德哥尔摩大学和伦敦国王学院英国痴呆研究所（UK DRI）的研究人员利用基因剪刀CRISPR和干细胞，成功地确定了导致神经系统疾病ALS的不同基因突变的共同特征。研究表明，ALS相关的功能障碍发生在神经细胞的能量工厂，即线粒体中，在细胞出现其他疾病迹象之前，这是以前不知道的。这项研究最近发表在科学杂志《Nature Communications》上。
“我们发现，最终死于肌萎缩性侧索硬化症的神经细胞（称为运动神经元）在形成后不久就会出现问题。我们在细胞的能量工厂、线粒体以及它们如何被运输到神经细胞的长程过程中看到了问题的最早迹象，在那里对它们和它们的能量有很大的需求研究负责人、斯德哥尔摩大学的Eva Hedlund博士和伦敦国王学院英国痴呆研究所的Marc-David Ruepp博士说。
该研究团队能够确定这些问题在所有由ALS引起的突变中都是常见的，这对该病的未来治疗非常重要。斯德哥尔摩大学的Eva Hedlund博士说：“这意味着，无论疾病的病因如何，药物都可以针对一些常见因素。"
重新编程的细胞
研究人员使用基因剪刀CRISPR/Cas9将各种引起ALS的突变引入称为iPS细胞的人类干细胞。由此产生了运动神经元，即在ALS中丢失的神经细胞，以及中间神经元，即对疾病具有相对抵抗力的神经细胞。然后用单细胞RNA测序法对其进行分析，该方法能够识别每个细胞中的所有信使分子（mRNA），并了解特定细胞如何工作、如何与其邻居对话以及是否开始出现问题。
该研究的第一作者Christoph Schweingruber博士说：“在我们获得的数据中，我们在所有导致ALS的突变中确定了一个共同的疾病特征，这是运动神经元特有的，因此在抵抗神经元中没有出现。”
这种情况发生得很早，完全独立于致病突变蛋白（FUS或TDP-43）是否在细胞中的错误位置。
Marc-David Ruepp博士说：“到目前为止，人们认为首先发生的是细胞内蛋白质的变化，即定位错误。”。
开创性的发现
在ALS中，人们常说一些问题是由突变蛋白质的功能丧失引起的，而其他问题则是由相反的原因引起的，即出现了一种新的毒性功能，这种毒性功能是通过突变，被称为“功能增益”，但根据Eva Hedlund的说法，要弄清楚它到底是如何工作的并不总是那么容易，还有很多未知之处。
Christoph Schweingruber博士说：“通过在引起ALS的FUS-gene中制造各种CRISPR突变，我们现在能够首次表明，大多数错误是由蛋白质的新毒性性质而不是功能丧失引起的。”
影响电池的能源工厂
第三个发现是线粒体向轴突的运输，轴突是神经细胞的延伸部分，是神经细胞中大多数线粒体所必需的，在ALS系中受到了根本性的影响。这与致病蛋白是否位于细胞中错误的位置无关。
Eva Hedlund博士说：“这一事实带来了一个问题，因为神经细胞的延伸部分非常需要这些能量工厂。没有它们，神经细胞就没有足够的能量与其他细胞正常沟通。”
这些新发现为早期治疗方法开辟了道路，这对研究团队来说是一项持续不断的工作。
“我们正试图了解这些早期错误是如何在ALS的敏感运动神经元中发生的，以及它如何影响细胞中的能量水平及其与肌肉纤维的通讯和必要接触。我们认为，这些是理解为什么ALS和al中运动神经元和肌肉之间的突触断裂的重要关键以确定新的治疗靶点，”Eva Hedlund博士说。
