可切换有机催化对映选择性硫杂环化反应实现桥联双环[m.n.1]骨架的化学发散性合成

为解决复杂桥联双环[m.n.1]骨架的立体选择性控制难题，重庆团队开发了一种基于(R)-BINAP(S)催化的可切换硫杂环化策略。通过调控硫试剂取代基，实现了环己二烯底物的6-endo碳硫环化或5-endo硫内酯化反应，高效构建含三个连续立体中心（包括桥头季碳）的[3.3.1]壬烷和[3.2.1]辛烷骨架，最高获得97% ee的对映选择性。该研究为天然产物核心骨架的多样性合成提供了新范式，发表于《Nature Communications》。

　　

在药物化学和天然产物合成领域，桥联双环[m.n.1]骨架因其广泛存在于具有显著生物活性的分子中而备受关注。这类结构通常包含多个立体中心，尤其是桥头季碳的立体控制成为合成化学的重大挑战。传统方法依赖手性底物或多步反应，而催化不对称合成虽取得进展，但如何从同一底物出发实现区域和立体选择性的精准调控仍属未解难题。

重庆的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地利用环己-1,4-二烯的双亲核特性，通过(R)-BINAP(S)催化剂与硫试剂的协同作用，实现了可切换的6-endo碳硫环化/5-endo硫内酯化反应。该策略成功构建了含三个连续立体中心的桥联[3.3.1]壬烷和[3.2.1]辛烷骨架，最高获得94%收率和97% ee的对映选择性，并展示了产物在金属催化中的配体应用潜力。

研究采用31P NMR和DFT计算阐明反应机制，发现P=S+SAr中间体是关键的硫转移物种。通过调控硫试剂（如S4/S5）的位阻效应，可选择性触发不同环化路径：大位阻硫试剂促进羧酸底物的5-endo环化（TS2-R能垒降低1.6 kcal/mol），而缺电子试剂偏好芳环的6-endo反应（TS1-S能差2.4 kcal/mol）。HFIP溶剂通过氢键活化加速了硫转移过程。

反应优化
系统筛选表明：(1) t-Bu酯基显著提升对映选择性（90% ee）；(2) N-(4-溴苯基)琥珀酰亚胺S4最优（92%收率，95% ee）；(3) (R)-DM-BINAP(S) C2催化剂对羧酸底物的硫内酯化效果最佳（69%收率，91% ee）。

底物范围
• 6-endo路径：耐受给电子基（Me, OMe）、萘环（94-96% ee）及杂环（噻吩/呋喃，90-95% ee）
• 5-endo路径：多取代芳基底物保持高对映选择性（93% ee），但卤代苯收率较低（39-48%）

合成转化
• 克级反应保持立体完整性
• 硫醚可定向氧化为亚砜（4:1 dr）或砜（94% ee）
• 衍生桥联烯烃8（96% ee）
• 亚砜配体4'在Rh催化1,4-加成中展现81% ee

机理研究
31P NMR捕获到P(III)→P(V)=S→P=S+SAr的动态转化，ESI-HRMS验证了活性中间体。DFT计算揭示：t-Bu酯通过空间排斥稳定TS1-S构型（H···H 2.52 ?），而羧酸底物的TS2-R因位阻降低（H···H 2.65 ?）成为优势路径。

该研究突破了传统方法对底物结构的限制，通过"一锅双模式"策略实现了桥联骨架的多样性构建。其重要意义在于：(1) 首次实现硫试剂调控的环己二烯发散性环化；(2) 为含季碳中心的稠环体系提供了模块化合成方案；(3) 发展的手性亚砜配体拓展了金属催化应用。这项工作为复杂天然产物全合成和药物分子设计提供了新思路，也推动了有机催化机制研究的深入发展。