光催化脱羧 - 脱磺酰基双官能化模块化合成烷基氟化物

含氟化合物在生命科学中至关重要，传统脱羧氟化反应存在产物多样性受限等问题。研究人员开展光催化脱羧 - 脱磺酰基双官能化合成烷基氟化物研究，构建两 C-C 键和一 C-F 键，为复杂烷基氟化物合成提供新路径。

　　

在生命科学的广阔领域中，含氟化合物宛如一群神秘的 “特种部队”，因其独特的物理、化学和生物特性，在医药、农药和有机材料等领域大显身手。据统计，超过 20% 的市售药物都是氟代药物，它们凭借氟原子或氟代基团提升分子的亲脂性、渗透性、极性和代谢稳定性等关键性能。然而，传统的氟化合成方法却像戴着枷锁的舞者，尤其是自由基介导的脱羧氟化反应，虽然能引入单氟烷基基团，但反应模式有限，产物多样性不足，且复杂产物构建所需的前体难以获取，极大地限制了化学家们创造更多功能强大的含氟分子的可能。就像在一片充满潜力的土地上，却缺乏合适的工具去开垦，开发一种更高效、更灵活的多组分脱羧氟化方法成为了科学界的迫切需求。

为了突破这一困境，上海交通大学和苏州大学的研究人员携手踏上了探索之旅。他们将目光聚焦于光催化条件下的自由基脱羧 - 脱磺酰基双官能化反应，试图通过这一模块化合成策略，为烷基氟化物的构建开辟新的天地。经过不懈努力，他们在《Nature Communications》上发表的研究成果表明，该方法能够在温和条件下高效构建多种复杂烷基氟化物，同时形成两个 C-C 键和一个 C-F 键，为含氟化合物的合成提供了强大的工具。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：以 α- 磺酰基羧酸、烯烃和 Selectfluor 为反应底物，在光氧化还原催化剂 [Ir (dF (CF?) ppy)?(dtbbpy)] PF?的作用下，利用 30W 蓝光 LED 照射，在二氯甲烷溶剂中，以碳酸氢钾为碱进行反应。通过对反应参数的优化，确定了最佳反应条件，并通过一系列对照实验验证了光、催化剂和碱对反应的必要性。

反应参数优化

研究人员以苯乙烯 1a 和 α- 磺酰基羧酸 2a 为模型底物，对反应条件进行了系统优化。结果表明，使用 Selectfluor 作为氟源、KHCO?作为碱、[Ir (dF (CF?) ppy)?(dtbbpy)] PF?作为光催化剂，在二氯甲烷中反应，能以 63% 的收率得到目标产物 3a。更换其他光催化剂（如 Fukuzumi 染料、4CzIPN）或溶剂（如乙腈、DMF 等），以及替换碱（如 Cs?CO?、K?CO?）均会导致产率下降。对照实验显示，无光、无催化剂、无碱或在空气中反应均无法得到产物，充分证明了光、催化剂和碱在反应中的关键作用。

底物适用性评估

在优化条件下，研究人员对底物范围进行了广泛考察。多种苯乙烯衍生物，无论芳基取代基的电子特性和空间位阻如何，均能顺利反应生成相应产物（3a-3n）。萘基、噻吩基乙烯等杂芳基烯烃，以及烯酰胺、烯醇醚等功能性烯烃也适用于该反应（3o-3r）。值得注意的是，该方法对未活化的脂肪烯烃（3s-3ag）同样表现出色，甚至低沸点的异丁烯等 1,1 - 二取代烯烃也能高效形成全碳季中心（3w、3x）。反应对多种敏感官能团（如烷基溴、环氧基、未保护的羟基、硝基等）具有良好的耐受性。α- 磺酰基羧酸的结构多样性也得到了充分验证，其磺酰基部分可引入多种杂芳基（如苯并噻唑基、噻唑基、喹啉基等），羧酸的脂肪链骨架可包含环状、杂环烷基等。此外，该方法还可应用于天然产物和药物分子衍生的复杂烯烃的单氟烷基化（3as-3aw）。

合成应用与机理研究

产物的合成应用展示了该方法的实用价值。以化合物 3a 为例，其苯并噻唑基可转化为甲酰基生成氟化醛 4，4 进一步通过不同反应路径可生成 1,1,4 - 三氟烷烃 5、1,4 - 二氟烷烃 6、甲酸酯 7 和氟化 β- 酮酯 8 等多种有价值的化合物。机理研究方面，光开关实验和量子产率测量（Φ=0.55）证实了反应的光催化特性。循环伏安法和 Stern-Volmer 研究表明，反应并非由激发态 Ir3?物种引发的单电子氧化脱羧，而是通过光激发的 Ir3?与 Selectfluor 的氧化淬灭过程，生成的 Ir??通过单电子转移使羧酸根离子生成羧基自由基，进而经脱羧、加成、杂芳基迁移、脱 SO?和氟原子转移等步骤生成目标产物。

这项研究成功开发了一种光催化下通过自由基脱羧 - 脱磺酰基双官能化反应模块化合成烷基氟化物的新方法。该方法突破了传统脱羧氟化反应的局限，能同时构建多个化学键，实现复杂烷基氟化物的高效合成，为含氟化合物的合成提供了全新的思路和强大的工具。其对多种底物的广泛适用性和对复杂分子的后期氟化修饰能力，使其在药物研发、材料科学等领域具有广阔的应用前景，有望加速含氟功能分子的发现与创制，为生命科学和健康医学领域的发展注入新的活力。