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针对细胞色素 P450 酶催化烷烃 C-H 键活化时易发生氧回弹生成氧化产物、难以实现分子间碳碳键形成的挑战，研究人员开发铁 / 仿生配体催化剂，利用 H?O?实现未导向亚甲基 C-H 与醌、嗪的官能化，高效构建药用 C-C 键，为选择性烷基化提供新策略。
在有机合成领域，如何高效且选择性地对惰性脂肪族碳氢键（C-H 键）进行官能化一直是极具挑战性的科学问题。传统方法中，细胞色素 P450 酶虽能通过高价铁氧物种（Fe-oxo）从烷烃中提取氢原子，但由于氧回弹过程极快（速率常数达 101?-1012 s?1），往往生成羟基化等氧化产物，而非理想的碳碳键构建产物。此外，现有过渡金属催化体系如铑、铱等贵金属催化虽取得一定进展，但存在底物范围受限、成本高昂或需大量过量底物等问题。开发一种基于地球丰富金属、能模拟生物酶催化机制并避免氧回弹的新型催化体系，对实现绿色高效的 C-H 键官能化及复杂分子合成具有重要意义。
为攻克上述难题，南京师范大学的研究团队开展了仿生铁催化体系的研究。他们设计开发了一种基于半胱氨酸硫醇配体（BCMOM）的铁催化剂，结合过氧化氢（H?O?）作为氧化剂，成功实现了未导向亚甲基 C-H 键与 1,4 - 醌、嗪类化合物的分子间碳碳键形成反应，并在《Nature Communications》上发表了相关研究成果。
研究人员采用的关键技术方法包括：通过高分辨质谱直接证实高价铁氧物种 [(acac)?(BCMOM)??FeIV (O)] 的形成；利用分子间动力学同位素效应（KIE）实验（KIE=2.05）验证氢原子转移（HAT）机制；借助自由基捕获实验（如 BrCCl?）证实烷基自由基中间体的存在；通过 1H NMR 等手段分析位点选择性及产物结构。
反应开发与催化机制
研究发现，硫醇配体 BCMOM 不仅增强了铁氧物种的氢原子提取能力，还通过稳定铁中心、降低氧化还原电位，有效抑制了氧回弹路径。高分辨质谱直接检测到活性中间体高价铁氧物种，结合 KIE 实验和自由基捕获结果，证实反应遵循氢原子转移 - 自由基加成机制。该催化剂对电子效应敏感，倾向于优先活化更富电子的亚甲基 C-H 键，其位点选择性可通过空间位阻、电子效应和立体电子效应预测，即使在复杂分子中也能实现精准调控。
醌类化合物的烷基化反应
在 1,4 - 醌与烷烃的烷基化反应中，该体系展现出广泛的底物适用性。对于含酮基、羧基、酯基、氰基等官能团的烷烃，反应能选择性地在远离吸电子基团的亚甲基位点发生官能化。例如，2 - 己酮以 83% 的收率生成 γ 位烷基化产物（γ:β=2.3:1），而含环丙基的底物在反应中保持环结构稳定。此外，该方法还可应用于天然产物和药物分子的后期官能化，如 1,8 - 桉叶素、金刚烷酮等，体现了其在复杂分子合成中的实用性。
醌类环化反应
研究团队进一步拓展了该催化体系在醌类环化反应中的应用。通过胺类底物与 1,4 - 醌的胺化 - 氧化脱氢 - 分子内环化过程，成功构建了 1,2,3,4 - 四氢喹啉醌和萘并氮杂卓醌等重要结构单元。二级胺倾向于生成六元环产物，而一级胺则形成七元环，反应的 regioselectivity 与质子化氨基的吸电子效应及环张力密切相关。生物活性分子如氨基酸衍生物和含氮杂环化合物也能高效参与反应，进一步扩大了该方法的应用范围。
嗪类化合物的烷基化反应
针对吡啶、喹啉等含氮杂环化合物，研究人员通过硫酸预质子化策略，利用 BCMOM/Fe 催化剂实现了高区域选择性（>20:1）的 C2 或 C4 位烷基化。极性取代基与配体的氢键或配位作用可调控位点选择性，例如 C3 位含吸电子基团的吡啶倾向于 C2 位烷基化，而 C2 位含酯基的吡啶则选择性生成 C4 位产物。该体系还可兼容嘧啶、吡嗪等多种杂环，甚至能对传统方法中低反应性的环己烷实现选择性官能化。
合成应用与意义
该研究开发的仿生铁催化体系突破了传统细胞色素 P450 酶催化的局限性，首次实现了利用地球丰富金属铁催化惰性 C-H 键的高效烷基化反应，避免了氧回弹副产物的生成。其位点选择性预测模型为复杂分子合成提供了理论指导，而在天然产物和药物分子后期官能化中的成功应用，显著简化了合成步骤。例如，天然产物中间体 146 的合成从传统的 9 步缩短至 1 步，收率提升至 47%。该方法为药物研发、精细化学品合成提供了绿色高效的新工具，有望推动脂肪族 C-H 键官能化领域的进一步发展，为仿生催化和选择性合成化学开辟新方向。
