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该综述聚焦阿尔茨海默病（AD），系统阐述其神经病理机制（如 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块、微管相关蛋白 tau（Tau）缠结、神经炎症等）、现有疗法局限（多为对症治疗）及未来方向（纳米技术、基因治疗、干细胞疗法等），旨在为 AD 治疗提供新视角。
阿尔茨海默病治疗进展：神经病理机制与治疗格局革新
1. 阿尔茨海默病概述
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，以细胞外 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内神经原纤维缠结（NFTs，由过度磷酸化的 Tau 蛋白组成）为特征，伴随神经元和突触破坏。其临床症状包括早期记忆障碍、认知功能下降，随病情进展可出现幻觉、情绪波动等。全球约 5740 万痴呆患者中，AD 占 60%-80%，且患病率随年龄增长显著上升，预计 2050 年将达 1.39 亿例。遗传因素（如 APOEε4 等位基因）和环境因素（如高血压、糖尿病、缺乏运动）共同影响发病风险。目前治疗以对症疗法为主，如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但无法阻止疾病进展，患者平均生存期约 10 年。
2. 神经病理学机制
2.1 神经原纤维缠结与 Tau 病理
Tau 蛋白过度磷酸化导致其从微管解离，形成成对螺旋丝（PHFs）和神经原纤维缠结，干扰轴突运输和线粒体功能，引发神经元退化。Tau 病理通过泛素 - 蛋白酶体系统和自噬 - 溶酶体途径降解，其异常积累与线粒体裂变蛋白 Drp1 相互作用，加剧线粒体碎片化。Tau 蛋白还可通过结合突触囊泡蛋白干扰神经递质释放，其病理传播加剧神经退行性变。
2.2 β- 淀粉样蛋白病理
Aβ 由淀粉样前体蛋白（APP）经 β- 和 γ- 分泌酶切割产生，其聚集形成的斑块是 AD 特征性病变。Aβ42 (43) 的积累早于临床症状，遗传突变（如 PSEN1、PSEN2、APP）可升高 Aβ 水平。尽管 “淀粉样蛋白假说” 认为 Aβ 触发级联反应导致神经元损伤，但该理论因 Aβ 沉积与临床症状相关性弱等问题存在争议。
2.3 突触功能障碍与神经元退化
突触退化是 AD 认知 decline 的核心，Aβ 和 Tau 通过干扰谷氨酸受体运输、激活补体系统等机制破坏突触网络。小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活引发神经炎症，进一步促进突触丢失。神经元退化主要影响海马和皮层，导致记忆和执行功能障碍，同型半胱氨酸等因素可加剧神经元脆弱性。
2.4 遗传与环境因素
APOEε4 等位基因显著增加晚发性 AD（LOAD）风险，而早发性 AD（EOAD）多由 PSEN1、PSEN2、APP 基因突变引起。环境因素如低教育水平、高血压、肥胖等通过表观遗传修饰影响发病，叶酸和 B 族维生素补充可降低同型半胱氨酸水平，可能具有保护作用。
2.5 神经炎症
Aβ 和 Tau 激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使其转化为促炎表型，释放 IL-1β、TNF-α 等细胞因子，破坏血脑屏障。NLRP3 炎症小体的激活进一步放大炎症反应，损伤少突胶质细胞，导致髓鞘破坏和认知功能下降。
3. 现有治疗手段
3.1 对症治疗
- 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）：包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，通过抑制乙酰胆碱降解改善胆碱能传递，适用于不同阶段 AD，但可能促进 Aβ 沉积。多奈哌齐半衰期长，卡巴拉汀透皮贴片提高耐受性。
- NMDA 受体拮抗剂：美金刚通过阻断 NMDA 受体过度激活减轻兴奋性毒性，与 AChEIs 联用可改善生存结局，但疗效随疾病进展减弱。
- 局限性：仅缓解症状，无法干预病理进程，存在胃肠道反应等副作用，血脑屏障穿透性限制药物递送。
3.2 治疗开发挑战
临床试验面临早期诊断生物标志物缺乏、淀粉样蛋白靶向疗法的安全性问题（如 ARIA）及动物模型与人类病理的差异。例如，阿杜卡奴单抗虽获 FDA 批准，但其疗效与生物标志物变化的关联性存疑，且存在审批争议。
4. 未来治疗方向
4.1 纳米技术
纳米颗粒（如脂质体、外泌体、聚合物纳米粒、无机纳米粒）因其小尺寸和表面修饰能力，可突破血脑屏障，实现药物靶向递送。例如，载有 miRNA-195 的纳米脂质体可减少 Aβ 和 Tau 病理，金纳米颗粒通过抗炎和抗氧化作用改善 AD 症状，磁性纳米颗粒（MNPs）可用于生物标志物检测和基因递送。
4.2 基因治疗
CRISPR/Cas9 等基因编辑技术可精准靶向致病基因（如 MAPT、APP），反义寡核苷酸（ASOs）抑制 Tau 和 Aβ 表达。表观遗传调控（如 HDAC 抑制剂）和 miRNA 疗法（如 miR-132）也显示出神经保护潜力。病毒载体（如 AAV）和非病毒载体（如脂质纳米粒）用于基因递送，但需解决脱靶效应和血脑屏障穿透问题。
4.3 干细胞疗法
间充质干细胞（MSCs）通过分泌神经营养因子、抑制 Aβ 聚集和调节免疫减轻 AD 病理。例如，骨髓来源 MSCs 激活抗 Aβ 微胶质细胞，人脐带 MSCs 分化为胆碱能神经元改善认知功能，胚胎干细胞衍生的基底前脑胆碱能神经元可修复记忆功能。
4.4 联合治疗与补充替代疗法
联合疗法（如 Varoglutamstat 与 Aducanumab 联用抑制 N3pE）可协同 targeting 多病理机制。补充替代医学（CAM）如地中海饮食、针灸、瑜伽和草药（如银杏叶、姜黄）通过抗炎、抗氧化和调节肠道菌群发挥作用，但需更多临床验证。
5. 临床研究与转化挑战
当前 187 项 AD 相关临床试验中，36 项进入 III 期，包括 Lecanemab、Donanemab 等抗体疗法。阿杜卡奴单抗的审批争议凸显生物标志物与临床终点关联的重要性。未来需优化 trial 设计，采用适应性设计和生物标志物分层，加强跨学科合作和患者中心研究，以克服物种差异、病理复杂性等转化障碍。
6. 结论
AD 的复杂性亟需革新治疗策略，现有研究深入解析 Aβ、Tau、神经炎症等机制，纳米技术、基因治疗等新兴手段展现潜力。未来需聚焦早期干预、多靶点联合治疗和精准医疗，以提升疗效并改善患者生活质量。
