聚乙二醇干扰素对比核苷(酸)类似物单药治疗对非肝硬化HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的长期临床获益研究

针对干扰素(IFN)与核苷(酸)类似物(NA)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)的长期疗效争议，上海公共卫生临床中心团队通过倾向评分匹配(PSM)分析686例初治与531例经治患者数据，发现IFN治疗组10年肝硬化累积发生率显著低于NA组(3.3% vs 20.0%)，且HBeAg/HBsAg消失率更高，为临床优化抗病毒策略提供重要循证依据。

　　

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染至今仍是全球公共卫生难题，尤其在非洲和西太平洋等高流行区，每年导致约百万人死于肝硬化或肝细胞癌(HCC)。尽管疫苗接种和母婴阻断措施已显著降低新发感染，但现有抗病毒药物——核苷(酸)类似物(NA)和聚乙二醇干扰素-α(PEG-IFN)仍难以实现功能性治愈（指持续HBsAg消失且停药后HBV DNA检测不到），这主要由于肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)的顽固存在。当前指南推荐以持续抑制病毒复制为主要目标，但关于不同治疗方案长期获益的争议持续存在：NA虽能有效抑制病毒，但停药易复发；IFN虽可能诱导更高HBeAg/HBsAg转阴率，但其对肝硬化、HCC的长期预防效果缺乏高质量证据。更关键的是，既往研究常混入HBeAg阴性和肝硬化患者，导致结论异质性显著。

为此，上海公共卫生临床中心团队在《Antiviral Research》发表了一项突破性研究，首次在非肝硬化HBeAg阳性人群中系统比较IFN与NA的长期疗效。研究者采用双队列设计：初治组(n=686)来自肝活检随访队列，经治组(n=531)来自NA治疗观察队列，通过倾向评分匹配(PSM)平衡基线差异。主要终点设定为10年新发肝硬化累积发生率，次要终点包括HBeAg消失、HBsAg消失及HCC发生率。

关键技术包括：1) 双独立队列构建（初治与NA经治）；2) 严格PSM控制混杂因素；3) 长期随访（中位4.6年）；4) 亚组分析聚焦96周内HBeAg清除者。

研究结果
基线特征：匹配后两组人口学与病毒学指标均衡，初治组中位年龄33岁，男性占66.9%，基线HBsAg 4.01 log₁₀ IU/mL，HBV DNA 7.12 log₁₀ copies/mL。

肝硬化发生率：IFN组显著优于NA组，初治组3.3% vs 20.0%(p=0.005)，经治组4.9% vs 20.9%(p=0.034)。

血清学应答：IFN组HBeAg消失率在初治/经治组分别达84.7%/60.4%，显著高于NA组的55.6%/43.6%(均p<0.001)；HBsAg消失率在初治组(14.3% vs 5.7%, p=0.006)和经治组(10.2% vs 1.3%, p<0.001)均占优。

HCC风险：IFN组发生率虽低于NA组，但差异未达统计学意义(p>0.05)。

亚组分析：96周内实现HBeAg消失的IFN治疗者获益最大，肝硬化风险最低且HBsAg消失率最高。

结论与意义
该研究首次证实：对于非肝硬化HBeAg阳性CHB患者，IFN治疗方案在降低肝硬化风险和促进血清学转换方面显著优于NA单药，尤其早期HBeAg清除者可获最大长期获益。这一发现为临床决策提供关键证据——对于符合条件的患者，优先考虑IFN治疗可能改变疾病自然进程。尽管HCC预防效果需更大样本验证，但研究明确支持将血清学应答作为评估长期预后的生物标志物。未来研究可进一步探索IFN与NA序贯/联合策略的优化方案，以及cccDNA清除机制与临床终点的关联。