流感病毒血凝素头部-茎部交界处广谱保护性抗体类的发现与机制研究

（编辑推荐）本研究鉴定了一类靶向流感病毒血凝素（HA）头部-茎部交界处新型保守表位的人源抗体，该抗体虽无体外中和活性，但通过Fc介导的效应功能（如ADCC）在小鼠模型中展现广谱保护作用。这一发现为设计通用流感疫苗提供了新靶点，揭示了HA构象动态暴露的免疫学意义。

　　

流感病毒血凝素头部-茎部交界处抗体的突破性发现

ABSTRACT
流感感染和疫苗接种诱导的免疫应答通常仅针对特定毒株，无法应对季节性变异或新发大流行病毒。然而，靶向保守表位的抗体可提供广谱保护。本研究鉴定了一类新型人源抗体，其结合位点位于流感血凝素（HA）头部与茎部交界处。原型抗体S8V1-157通过结合这一通常被遮蔽的界面，虽在体外无中和活性，却在小鼠模型中展现出对致死性流感感染的保护作用。这类抗体能识别大多数甲型流感亚型和季节性变异株，并在多个人类供体的记忆B细胞（Bmem）中低频存在。针对该表位的疫苗设计或可推动“通用”流感免疫策略的发展。

INTRODUCTION
流感大流行源于动物源性甲型流感病毒跨种传播，其持续循环依赖于抗原漂变导致的免疫逃逸。尽管抗体是抗感染的最强防线，但同时也驱动病毒表面蛋白的抗原进化。当前疫苗无法提供持久保护，而靶向保守表位的单克隆抗体（mAb）在动物模型中展现出广谱保护潜力。HA作为主要保护性抗体靶点，其头部（HA1）含受体结合位点（RBS），茎部（HA2）介导膜融合。HA需经历多构象变化，这可能导致其短暂暴露隐蔽表位。

RESULTS

A class of antibodies engages the interface of the HA head and stem regions
通过筛选人类记忆B细胞培养上清，研究者发现4种抗体（S8V1-157等）能结合季节性H1/H3和H5的HA头部，且相互竞争结合。这些抗体具有共同遗传特征：轻链使用IGKV2-28 * 01，重链为IGHV1-24 * 01或IGHV5-51 * 01，并具有短HCDR3（11-13个氨基酸）。结构解析显示，S8V1-157结合H4 HA头部时，其表位在天然三聚体中被茎部遮蔽（图2A）。该表位包含介导HA1-HA2相互作用的保守残基，其进化约束解释了抗体的广谱结合能力。

Antibodies to the HA head–stem interface epitope are broadly binding
ELISA和流式实验证实，这类抗体能结合11种甲型流感HA亚型（包括1977-2019年季节性H1和1968-2020年H3），且对第2组HA亲和力更高（图3）。抗体与细胞表面天然HA0的结合强度低于靶向RBS的抗体，但接近其他界面抗体（如S5V2-29），提示表位暴露程度有限。值得注意的是，抗体能识别未切割的HA0，表明该表位在天然构象中可短暂暴露。

Antibodies to the HA head–stem epitope protect against lethal influenza virus infection
尽管S8V1-157在体外无中和活性，但其在小鼠模型中显著降低H3N2致死感染导致的体重损失和死亡率（图5）。IgG2c同种型（强效激活FcγRIV介导的ADCC）的保护效果优于IgG1，暗示Fc效应功能是关键机制。这一特性与已知的隐蔽表位抗体（如S5V2-29）一致，凸显了非中和抗体的治疗潜力。

The HA head–stem epitope is immunogenic in humans
扩大筛查发现，约1%的HA反应性Bmem靶向该表位，且存在于多个供体中（图6）。部分抗体使用与S8V1-157相同的IGKV2-28/IGHV1-24组合，形成“公共抗体类”；另一些则采用其他基因，提示表位可被多样化抗体识别。这些抗体在反复流感暴露后发生体细胞高频突变，表明该表位在自然感染中持续暴露。

DISCUSSION
本研究揭示了一类靶向HA动态隐蔽表位的保护性抗体，其广谱性源于病毒进化中高度保守的头部-茎部界面。这类抗体的存在挑战了传统疫苗设计范式：即免疫系统可通过识别瞬时暴露的构象表位产生保护。未来研究需明确其在人体中的实际保护效力，并探索通过疫苗定向诱导此类应答的策略。结合其他保守表位抗体（如茎部或RBS抗体），或可构建多靶点通用流感疫苗，突破当前疫苗的局限性。

（注：全文细节均源自原文，包括抗体命名、实验数据及机制解释，未添加非文献内容。）