Merlin-Rac 拮抗作用在促增殖信号中形态学调控的研究

针对黑色素瘤中 BRAF 和 MAPK 激酶抑制剂耐药及疾病进展问题，研究人员开展 P29S Rac1 突变体通过异常片状伪足（lamellipodia）灭活 Merlin（NF2 编码）机制的研究，发现二者在片状伪足微域动态调控，揭示形态程序与信号协作促癌机制。

　　

片状伪足（lamellipodia）是细胞边缘的薄扇形突起，其延伸需要小 GTP 酶 Rac1 调控的分支肌动蛋白网络组装。在黑色素瘤中，高活性 P29S Rac1 突变体与 BRAF 和 MAPK 激酶抑制剂耐药及更侵袭性疾病相关，因其将抑癌因子 Merlin（由NF2编码）隔离并失活于异常大的片状伪足内。本研究通过细胞形态和信号动态的定量活细胞成像，探究这些使 Merlin 失活的片状伪足如何维持。结果显示，Rac1 和 Merlin 活性在片状伪足内的空间受限区域或微域中受到调控。Merlin 作为限制增殖的抑癌因子，需具备抑制片状伪足延伸和局部抑制 Rac1 信号的能力。相反，片状伪足中 Merlin 的局部失活会解除对形态和信号的限制，促进增殖。因此，Merlin 和 Rac1 处于形态和动态调控的双负反馈回路中，这种信号基序可放大和稳定片状伪足延伸的微弱刺激，使黑色素瘤在生长挑战下维持有丝分裂信号。这表明细胞形态程序与生化信号的协同作用可促进急性致癌性。