Gαs功能缺失突变体对GPCR信号通路的特异性调控机制及其在假性甲状旁腺功能减退症Ic型中的精准治疗启示

来自美国的研究团队针对假性甲状旁腺功能减退症Ic型（PHPIc）的致病机制展开研究，聚焦Gαs亚基突变体L388R和E392K对GPCR信号通路的差异化影响。通过多学科交叉方法，揭示两种突变分别干扰Gαs与受体结合（PTH1R）和异源三聚体Gs激活的关键步骤，为突变特异性治疗策略提供科学依据，并建立研究GPCR信号多样性的新范式。

　　

这项突破性研究解密了G蛋白偶联受体(GPCR)信号传导中的精细调控机制。当细胞外的分子信号被GPCR检测到后，会激活细胞内的G蛋白（尤其是G_s型）来传递信息。科学家们发现，在假性甲状旁腺功能减退症Ic型患者中，Gα_s亚基的两种突变体L388R和E392K就像两个捣蛋鬼，用不同的方式破坏信号传递——前者阻碍Gα_s与受体"握手"（如甲状旁腺激素受体PTH1R），后者则使G蛋白三兄弟（G_s异源三聚体）难以被唤醒。

研究团队化身科学侦探，整合结构生物学、转录组学、分子动力学等十八般武艺，特别关注肾脏这个"重灾区"（因为母源GNAS基因在此独占鳌头）。他们不仅绘制出突变影响的GPCR图谱，更妙的是发现：就像不同的锁需要不同的钥匙，针对L388R和E392K可能需要定制化治疗方案。这项研究不仅为罕见病治疗指明新方向，更为理解GPCR信号网络的"方言差异"提供了万能钥匙，从基础研究到临床转化都意义非凡。