雌二醇通过调控线粒体钙稳态（MCU介导）发挥心房颤动保护作用的新机制

本研究针对雌激素缺乏导致心房颤动（AF）性别差异的机制难题，通过OVX大鼠模型和H9C2心肌细胞电刺激实验，首次揭示雌二醇（E2）通过调控线粒体钙单向转运体（MCU）维持Ca2+m稳态，逆转线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃和ROS爆发，从而改善AF易感性。该发现为靶向ERβ-MCU通路治疗绝经后AF提供了新策略。

　　

心房颤动（AF）作为临床最常见的心律失常，存在显著的性别差异：绝经前女性发病率明显低于同龄男性，而绝经后女性风险骤增。这种差异提示雌激素可能具有心脏保护作用，但其分子机制始终成谜。与此同时，线粒体钙（Ca²⁺_m）紊乱已被确认为AF的关键驱动因素，但雌激素是否通过线粒体钙单向转运体（MCU）调控Ca²⁺_m稳态仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，汕头市中心医院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表重要成果。研究整合卵巢切除（OVX）大鼠AF模型和H9C2心肌细胞电刺激（ES）体系，结合CRISPR-Cas9基因编辑技术，首次阐明雌二醇（E2）通过MCU依赖性途径维持Ca²⁺_m稳态，从而发挥AF保护作用的核心机制。

关键技术方法包括：采用18只SD大鼠建立OVX+心房快速起搏AF模型；通过JC-1探针检测线粒体膜电位（ΔΨm）；使用CRISPR-Cas9敲除H9C2细胞MCU基因；Western blot分析MICU1、NCX、LETM1等钙调控蛋白表达。

【OVX增加心房颤动易感性并破坏心肌钙稳态】
实验显示OVX大鼠血清E2水平显著降低（P=0.0033），AF诱发持续时间延长，伴随心肌Ca²⁺_m紊乱。电生理检测发现OVX组MICU1、Na⁺/Ca²⁺交换体（NCX）和LETM1蛋白异常上调，JC-1检测证实ΔΨm崩溃。

【雌二醇-MCU轴的核心调控作用】
体外实验揭示，电刺激（0.2 V/cm，24h）导致心肌细胞MCU和ERβ表达同步下降，引发Ca²⁺_m超载和ROS爆发。500 nM E2处理可逆转这些异常，但MCU敲除后E2的保护效应完全消失，证实MCU是E2作用的关键靶点。

【讨论与结论】
该研究首次建立"雌激素缺乏-MCU功能障碍-Ca²⁺_m紊乱-AF易感性"的完整因果链条：

1. 揭示E2通过ERβ-MCU信号轴维持Ca²⁺_m稳态，防止ΔΨm崩溃和ROS风暴；
2. 发现OVX触发MICU1/NCX/LETM1的代偿性上调，加剧钙驱动的心肌重构；
3. 证实MCU是E2心脏保护效应的必需介质，其缺失导致E2治疗完全失效。

这项研究不仅阐明了AF性别差异的线粒体机制，更开辟了靶向ERβ-MCU通路的新型治疗策略，对绝经后女性AF防治具有重要转化价值。未来研究需进一步验证该通路在大型动物模型和临床样本中的适用性，为开发MCU稳定剂或ERβ特异性激动剂提供理论依据。