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登革病毒（DENV）威胁全球健康，现有疫苗效果有限且缺乏靶向疗法。研究人员探究从植物中分离的异钩藤碱和比德比利碱 A 抗 DENV 活性，发现异钩藤碱更有效，能抑制病毒进入、下调细胞因子（TNF-α、IL-6 等）及 NF-κB 核转位，具开发潜力。
登革热是由登革病毒（DENV）引发的急性传染病，通过伊蚊叮咬传播，全球每年约有 3.9 亿人感染，尤其在亚洲地区肆虐。该病毒分为四个血清型（DENV-1 至 DENV-4），感染后轻者表现为发热、头痛、肌肉关节痛等登革热（DF）症状，重者可发展为登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS），伴随高病毒血症、“细胞因子风暴” 及肝脏损伤，如转氨酶升高甚至急性肝衰竭。更棘手的是，二次感染时可能因抗体依赖增强作用（ADE）使病情加重。目前，唯一商业化疫苗 CYD-TDV 保护效果有限，临床治疗主要依赖支持性护理，缺乏特效抗病毒药物，因此亟需开发新的治疗手段。
在此背景下，泰国 Mae Fah Luang 大学的研究人员开展了相关研究，探究从东南亚植物密花三角瓣花（Trivalvaria costata）中分离出的两种二聚原小檗碱生物碱 —— 比德比利碱 A（bidebiline A）和异钩藤碱（heteropsine）对登革病毒的抑制作用，相关成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》。
研究用到的主要关键技术方法包括：细胞培养技术（培养 Huh7 肝细胞、EA.hy926 内皮细胞、A549 肺细胞等）、病毒感染实验、细胞 viability 检测、分子对接技术、病毒结合与内化实验、实时定量 PCR 检测细胞因子 / 趋化因子基因（TNF-α、IL-6、RANTES、IP-10）表达、免疫荧光检测核因子 -κB（NF-κB）p65 亚基的核转位。
异钩藤碱抑制 DENV 在 Huh7 细胞及其他靶细胞中的产生
为确保测试浓度无细胞毒性，先对 Huh7 细胞用 25、50、100 μM 的比德比利碱 A 和异钩藤碱处理，结果显示细胞存活率均超 90%，证明无显著毒性。随后评估抗病毒活性，发现异钩藤碱能显著降低 Huh7 细胞中 DENV 的病毒产量和感染率，且在 EA.hy926 内皮细胞和 A549 肺细胞系中也表现出抗病毒活性，效果优于比德比利碱 A。
异钩藤碱作用机制：靶向病毒感染早期阶段，干扰病毒 entry
通过时间添加实验和分子对接研究作用机制，发现异钩藤碱靶向病毒感染的早期阶段，可能与登革病毒包膜蛋白结构域 III（EDIII）结合。病毒结合和内化实验证实，异钩藤碱可破坏病毒与宿主细胞的结合及内化过程，从而抑制病毒 entry。
异钩藤碱抑制 DENV 诱导的免疫病理：下调细胞因子 / 趋化因子表达，抑制 NF-κB 核转位
DENV 感染会引发细胞因子 / 趋化因子基因（TNF-α、IL-6、RANTES、IP-10）过度表达，导致免疫病理损伤。研究表明，异钩藤碱能显著下调这些基因的表达。进一步研究发现，其作用与抑制核因子 -κB（NF-κB）的 p65 亚基核转位有关，从而减轻 “细胞因子风暴” 和炎症反应。
讨论与结论
登革病毒感染的严重性与病毒复制和宿主免疫失调密切相关，开发同时靶向病毒和免疫调节的药物至关重要。本研究表明，异钩藤碱不仅能有效抑制 DENV 感染，还能通过调节 NF-κB 通路减轻免疫病理损伤。其作用机制不同于其他已报道的生物碱，主要通过结合 EDIII 干扰病毒 entry，为登革热治疗提供了新的候选化合物。该研究为天然产物来源的抗病毒药物开发提供了思路，有望加速登革热特效治疗药物的研发进程，对全球登革热防控具有重要意义。
