SCIMP通过TLR4/Erk1/2通路激活巨噬细胞M1极化加剧肝移植缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对肝移植后缺血再灌注损伤（IRI）这一临床难题，揭示了跨膜蛋白SCIMP通过促进TLR4与Erk1/2相互作用驱动肝脏巨噬细胞M1极化的分子机制。研究人员通过构建小鼠原位肝移植模型和体外缺氧复氧（H/R）模型，结合AAV介导的基因沉默技术，证实SCIMP敲除可显著减轻肝脏IRI。该研究为靶向调控巨噬细胞极化治疗移植相关损伤提供了新靶点，具有重要转化价值。

　　

肝移植是终末期肝病最有效的治疗手段，但缺血再灌注损伤（IRI）仍是影响预后的关键因素。当血液供应暂时中断后重新恢复时，会触发复杂的炎症级联反应，其中巨噬细胞的过度激活被认为是导致组织损伤的核心环节。尽管已知巨噬细胞存在促炎的M1型和抗炎的M2型极化状态，但驱动M1极化的精确分子机制尚未阐明。近年来，跨膜适配蛋白SCIMP在免疫细胞信号转导中的作用逐渐受到关注，但其在肝脏IRI中的功能仍属未知。

重庆医科大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，系统揭示了SCIMP-TLR4-Erk1/2轴调控巨噬细胞极化加剧肝IRI的机制。研究采用C57BL/6小鼠建立原位肝移植模型，通过AAV载体实现巨噬细胞特异性SCIMP或Erk1/2基因沉默，结合免疫共沉淀、流式细胞术等多项技术，发现SCIMP作为TLR4-Erk1/2相互作用的分子桥梁，促进MAPK信号通路激活，最终驱动促炎因子释放和肝细胞损伤。

关键技术方法
研究团队建立了小鼠原位肝移植模型模拟临床IRI过程，实验分组包括假手术组、移植组及基因干预组。通过AAV-F4/80-EGFP载体实现巨噬细胞特异性SCIMP或Erk1/2基因沉默，体外采用原代巨噬细胞构建缺氧复氧（H/R）模型。采用免疫共沉淀（IP）验证蛋白互作，通过苏木精-伊红（HE）染色评估肝损伤，结合Western blot、流式细胞术等多维度检测巨噬细胞极化标志物。

研究结果

SCIMP在肝移植IRI中上调
肝移植6小时后，血清ALT/AST水平显著升高，HE染色显示广泛肝细胞坏死。免疫组化证实移植组肝脏SCIMP表达明显增加，且与M1型标志物iNOS共定位，提示SCIMP可能参与巨噬细胞M1极化。

SCIMP敲除减轻IRI
与移植组相比，SCIMP沉默组血清转氨酶降低50%，肝组织病理评分改善，M1型巨噬细胞比例下降。体外实验显示，H/R处理的巨噬细胞中SCIMP siRNA可降低TNF-α、IL-6等促炎因子分泌。

TLR4/Erk1/2互作机制
免疫共沉淀证实SCIMP促进TLR4与Erk1/2结合，而Erk1/2抑制剂PD98059可阻断这种相互作用。磷酸化Erk1/2（p-Erk1/2）在移植组肝脏中显著激活，但在SCIMP沉默组活性降低，表明SCIMP通过调控Erk1/2磷酸化状态影响信号传导。

讨论与意义
该研究首次阐明SCIMP作为TLR4-Erk1/2信号轴的关键适配分子，通过"SCIMP-TLR4-Erk1/2-M1极化"级联反应加剧肝IRI的机制。这不仅为理解移植后炎症反应提供了新视角，更提示靶向SCIMP可能成为减轻IRI的治疗策略。值得注意的是，SCIMP对TLR4信号的选择性调控特性，使其相比广谱TLR4抑制剂可能具有更好的安全性。未来研究可进一步探索SCIMP在不同器官IRI中的普适性作用，以及其调控其他TLR家族成员的分子细节。