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该综述聚焦难治性肺部疾病（如 COPD、TB 等），探讨纳米医学通过被动 / 主动靶向策略实现肺组织到肺细胞的分级药物递送，结合免疫调节、基因治疗等优势，分析现有纳米平台及临床进展，为开发新型疗法提供方向。
引言
肺作为气体交换器官，因持续暴露于病原体和污染物，易引发慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核（TB）、特发性肺纤维化（IPF）等难治性疾病。这些疾病的复杂微环境（如病原体庇护所、免疫信号失调）使传统疗法面临药物渗透不足、全身毒性等局限，亟需能实现从组织到细胞 / 亚细胞层级靶向的先进药物递送系统（DDS）。
纳米医学凭借可定制载体（10-200 nm）和工程化表面特性（如电荷、配体密度），通过被动靶向（增强血管通透性和滞留效应，EPR）及主动靶向（如抗 ICAM-1 抗体偶联）实现肺内药物浓集与分级沉积。例如，CAR 偶联脂质体利用 CARSKNKDC（CAR）肽结合硫酸乙酰肝素，先靶向肺动脉内皮细胞（ECs），再穿透屏障向肺动脉平滑肌细胞（SMCs）递送药物，提升药物在肺动脉高压（PAH）模型大鼠中的滞留率并延长半衰期。
纳米医学在肺免疫调节与基因治疗中的应用
免疫失调是肺部疾病的重要特征。纳米药物与肺免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的相互作用使其具备双重功能：靶向递药与局部免疫调控。结核分枝杆菌感染肺泡巨噬细胞（AMs）溶酶体，靶向 AM 溶酶体成为清除胞内 TB 感染的有效策略。在 IPF 中，靶向内质网（ER）并通过抑制 IRE1α-XBP1 轴调节 ER 应激的纳米策略已展现缓解疾病进展的潜力。
基因编辑脂质纳米颗粒（LNPs）可实现全肺分布、持续活性及高效精准基因编辑，为囊性纤维化（CF）等遗传性肺病带来希望。Arcturus（ARCT-032）、Vertex（VX-522）和 Recode（RCT1100）开发的吸入型 LNP-mRNA 药物正针对 CF 和原发性纤毛运动障碍（PCD）开展临床试验。肺靶向吸入 LNPs 因优异的肺生物利用度和靶向递送能力，在 CF、IPF、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）、COPD、PCD 及重症哮喘等遗传性难治性肺病治疗中前景广阔。
临床阶段肺纳米疗法现状
当前临床阶段肺纳米疗法主要使用脂质类载体，包括脂质体（如纳米脂质体、多囊脂质体）和 LNPs。传统脂质体化疗药多通过全身给药，而吸入给药可利用呼吸系统生理特性实现病灶局部高药物浓度并降低全身毒性。代表性例子包括 FDA 批准的阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS，ARIKAYCE?）用于难治性鸟分枝杆菌复合群感染，及处于 III 期临床试验的环孢素 A 吸入溶液（L-CsA-i）用于移植后免疫抑制。关键 CONVERT 试验显示，ALIS 联合指南推荐治疗（GBT）较单纯 GBT 在 6 个月时显著提高培养转化率。
肺解剖结构、细胞组成与药物递送挑战
肺在解剖上分为左右两部分，右肺有上、中、下三叶，左肺有上、下两叶，分别由相应 fissure 分隔。肺的复杂结构虽为呼吸功能所必需，却也成为药物递送的生理屏障，导致传统疗法难以有效抵达病灶。
基于纳米平台的肺细胞靶向策略与应用
根据肺细胞类型（间充质细胞、上皮细胞、免疫细胞、肺干细胞），综述总结了靶向特定肺细胞 / 亚细胞器的纳米平台策略及应用（表 1）。此外，研究发现纳米药物进入生物环境后，表面会吸附生物液体中的蛋白质，形成纳米药物 - 蛋白质复合物，这一现象可能影响药物靶向性与疗效。
纳米平台相关肺部疾病临床试验
综述列举了当前基于纳米平台的肺部疾病临床试验，包括脂质递送载体、胶束、微球等（表 2）。实现肺内高药物浓度的最常见给药途径为肺吸入，尤其适用于 PAH 和顽固性细菌感染治疗；肺癌治疗则多采用静脉化疗。
结论与展望
理解各类肺细胞及亚细胞器在难治性肺病中的作用并开发针对性靶向策略，对提升肺病治疗效果至关重要。需优先考虑不同给药途径对治疗的影响，如肺吸入更易使纳米药物在肺内浓集，实现更高局部浓度。未来，纳米医学有望通过精准靶向与多模态功能整合，加速难治性肺病治疗的临床转化，为患者带来新希望。
利益冲突
作者声明无已知可能影响研究的财务利益或个人关系冲突。
致谢
本研究受中国国家重点研发计划（2023YFC340200，J.Y.）、传染病诊治国家重点实验室（zz202305，J.Y.）、国家自然科学基金（82273862、82473852）及中国博士后科学基金（GZC20232329）资助。
