靶向FZD7受体治疗胶质母细胞瘤：多队列验证及天然抑制剂Cycloartobiloxanthone的发现

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)缺乏靶向治疗方案的临床难题，通过多队列转录组学分析锁定关键GPCR靶点FZD7，结合结构药物设计筛选出天然黄酮类化合物Cycloartobiloxanthone。该分子通过稳定结合FZD7-CRD结构域(MMPBSA=?65.2±3.8 kcal/mol)，激活线粒体凋亡通路，为GBM治疗提供新型候选药物。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：标准疗法易产生耐药性，且缺乏针对关键致癌驱动因子的靶向药物。近年研究发现，G蛋白偶联受体(GPCR)家族在肿瘤发生中扮演重要角色，其中Frizzled-7(FZD7)通过调控Wnt/β-catenin和平面细胞极性(PCP)双重通路，促进肿瘤干细胞特性获得和化疗抵抗。然而，FDA尚未批准任何靶向FZD7的临床药物，这成为制约GBM精准治疗发展的瓶颈。

青海基础研究计划与中央高校基金资助的研究团队通过整合多组学与计算生物学方法，在《Bioorganic Chemistry》发表突破性成果。研究采用三大关键技术：基于GSE137900/GSE104291/GSE34152三队列的差异基因分析、针对FZD7-CRD结构域的万级植物化合物虚拟筛选、结合分子对接与200ns分子动力学(MD)模拟的稳定性验证。

Microarray based comparative expression分析
通过美国、瑞士、加拿大三独立队列的微阵列数据，发现FZD7在GBM中一致性过表达，其中美国队列显示2116个基因上调，瑞士队列4667个基因差异表达，验证了FZD7作为跨人群保守靶点的价值。

Comparative transcriptomics to identify DEGs
Limma包分析揭示FZD7与FZD2共同上调，且FZD7表达水平与肿瘤分级正相关，其激活的β-catenin通路关键因子(如cyclin D1、c-Myc)显著富集，提示其在细胞周期调控中的核心作用。

分子模拟关键发现
Cycloartobiloxanthone以?65.2 kcal/mol结合能稳定结合FZD7-CRD，MD模拟显示其诱导TM6螺旋构象变化，阻断Wnt3a结合位点。自由能景观(FEL)分析证实该复合物处于深度能量势阱，优于已知抑制剂ICG-001。

讨论与结论
该研究首次证实：1) 黄酮类化合物Cycloartobiloxanthone通过独特"双通路抑制"机制，同时干扰β-catenin核转位(类似顺铂)和Rho GTPase激活；2) 其穿过血脑屏障的logP值(3.2)与Caco-2渗透性(6.7×10^?6 cm/s)满足中枢神经系统给药要求；3) 相较于合成药物，该天然产物展现更优的安全性谱。这些发现为开发首个靶向FZD7的GBM治疗策略奠定基础，并为GPCR靶向药物开发提供新范式。