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高尿酸血症可引发痛风等疾病，抑制黄嘌呤氧化酶（XO）可减少尿酸生成。研究人员合成柚皮素 - 3′- 磺酸钠（NARS-3′）和柚皮素 - 3′,6 - 二磺酸钠，发现 NARS-3′抑制 XO 活性显著，可降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平并改善肾损伤，为抗高尿酸血症药物开发提供新方向。
高尿酸血症作为痛风的重要诱因，还与糖尿病、心血管疾病等密切相关，其核心机制是尿酸生成过多或排泄不足。当前临床常用药物别嘌醇（AP）虽能抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性，但长期使用可能引发血管炎、肾毒性等副作用，因此亟需开发安全有效的新型 XO 抑制剂。天然黄酮类化合物柚皮素（NAR）虽具多种药理活性，但其水溶性差、生物利用度低，限制了临床应用。基于此，国内研究团队针对柚皮素的结构优化展开研究，旨在通过磺化修饰提升其水溶性，进而增强抗高尿酸血症活性。
中国研究人员开展了柚皮素磺酸衍生物的合成及活性评价研究，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》。
研究主要采用的关键技术方法包括：化学合成法制备柚皮素 - 3′- 磺酸钠（NARS-3′）和柚皮素 - 3′,6 - 二磺酸钠（NARS-3′,6）；通过体外 XO 抑制实验测定化合物活性；利用荧光光谱、圆二色光谱分析抑制剂与 XO 的相互作用；借助分子对接技术探究结合模式；建立高尿酸血症小鼠模型评估体内抗尿酸效果；通过血清肌酐检测和肾组织病理切片分析肾功能损伤情况。
体外 XO 抑制活性研究
通过体外实验发现，NARS-3′对 XO 的抑制活性显著优于柚皮素及 NARS-3′,6。抑制动力学分析表明，NARS-3′为可逆竞争性抑制剂，其通过氢键、疏水作用力、π-π 堆积及静电相互作用结合于 XO 的活性位点，诱导酶构象改变，从而抑制酶功能。
体内抗高尿酸血症作用
在高尿酸血症小鼠模型中，NARS-3′可显著降低血清尿酸水平，该作用与其抑制血清 XO 活性直接相关。同时，血清肌酐水平检测及肾组织病理检查显示，NARS-3′能够改善肾脏损伤，提示其对高尿酸血症相关肾损伤具有保护作用。
结构表征与机制验证
通过 1H NMR、13C NMR、高分辨质谱（HRMS）及元素分析证实 NARS-3′的化学结构。对比柚皮素与 NARS-3′的光谱数据，发现 3′位质子峰消失、4′-OH 质子化学位移向低场移动（从 9.61 ppm 移至 10.64 ppm），3′位碳信号从 115.15 ppm 移至 125.89 ppm，确证磺化修饰发生在 3′位羟基。
研究结论表明，柚皮素经 3′位磺化修饰后得到的 NARS-3′，不仅通过竞争性抑制机制有效抑制 XO 活性，显著降低体内尿酸水平，还能减轻肾脏病理损伤，展现出良好的抗高尿酸血症潜力。该研究首次系统揭示了柚皮素磺酸衍生物的作用机制，为天然黄酮类化合物的结构优化提供了新策略，有望开发为安全有效的抗高尿酸血症药物，为临床替代别嘌醇等传统药物提供了重要候选化合物，对高尿酸血症及其并发症的防治具有重要科学意义和应用价值。
