综述：2022至2024年靶向SARS-CoV-2 Mpro的合成小分子研究突破

（编辑推荐）本综述系统梳理了近两年靶向SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro/3CLpro）的非肽类小分子抑制剂研究进展，强调其克服肽模拟物（peptidomimetics）药代动力学缺陷的潜力，涵盖共价/非共价抑制剂设计策略及临床候选药物（如Paxlovid?中Nirmatrelvir），为广谱抗冠状病毒药物开发提供关键视角。

　　

临床进展与靶点价值
SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）因其在病毒复制中的核心作用及高度保守性，成为抗冠状病毒药物研发的黄金靶点。与已批准的肽模拟物Nirmatrelvir（Paxlovid?组分）相比，非肽类小分子抑制剂展现出更优的代谢稳定性和口服适用性，成为近年研究热点。

结构特征与抑制剂设计
M^pro为同源二聚体，其催化活性依赖于His41-Cys145双元结构，底物结合口袋S1′-S4可特异性识别病毒多蛋白中的谷氨酰胺（Gln）位点。研究者通过结构修饰MCULE-5948770040（IC₅₀=4.2?μM）等先导化合物，开发出系列三取代哌嗪衍生物（如GC-14、GD-9），通过共价键（α-卤代乙酰胺）或非共价作用占据活性口袋。

研发策略与未来挑战
除高通量筛选外，计算机辅助药物设计加速了新型支架优化。尽管临床阶段候选药仍含肽模拟物，但针对M^pro的广谱抑制剂有望应对未来冠状病毒变异风险。欧洲联盟资助项目“2022Y5C7KL”等国际协作正推动该领域突破，而克服耐药性仍是关键挑战。

结论
从SARS-CoV-1到SARS-CoV-2的流行病教训表明，针对M^pro的小分子抑制剂研发不仅是当前抗疫需求，更是防范未来冠状病毒危机的战略储备。