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粘菌素耐药性加剧鲍曼不动杆菌感染治疗难题。本研究显示，新一代多粘菌素 SPR206 对多重耐药革兰阴性菌活性强、毒性低，对粘菌素敏感 / 耐药菌株 MIC??/MIC??为 0.12/0.25 mg/L，仅 1/118 株耐药，pmrCAB 突变不介导其耐药，为临床治疗提供新选择。
鲍曼不动杆菌（
Acinetobacter baumannii）是重要的医院获得性病原菌，可引发呼吸机相关性肺炎、菌血症等感染。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌因极易获得抗菌耐药性，被世界卫生组织（WHO）列为亟需开发新药的关键优先病原体。粘菌素（colistin，多粘菌素 E）虽为治疗鲍曼不动杆菌感染的 “最后防线” 药物，但其肾毒性、神经毒性高，且近年粘菌素耐药性日益增加，亟需新型抗菌药物。
新一代多粘菌素类似物 SPR206（又称 EVER206）对肠杆菌科、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和鲍曼不动杆菌显示出强效抗菌活性，且毒性显著降低。其结构与粘菌素相似，在环状核心附近有一个二氨基丙酸残基，通过破坏细菌外膜稳定性导致细胞裂解，同时优化的结构增强了对细菌膜的选择性，减少了与人体细胞膜的相互作用。SPR206 已在多项 I 期临床试验中评估了人体安全性和药代动力学，近期获 FDA 批准开展 II 期试验，以评估其对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染的疗效。
本研究系统测试了 SPR206 和粘菌素对具有不同粘菌素耐药机制的鲍曼不动杆菌菌株的活性，包括脂质 A 修饰（如 pmrB 突变）和较少见的脂多糖（LPS）生物合成缺陷。研究纳入了三对同基因的粘菌素敏感和耐药临床分离株、鲍曼不动杆菌标准株 ATCC 19606 及其同基因耐药突变株（如 ATCC 19606pmrB、ATCC 19606ΔlpxA等）、118 株西班牙全国多中心临床分离株及 12 株粘菌素耐药分离株。
结果显示，SPR206 对所有粘菌素敏感菌株的体外活性均高于粘菌素，MIC 值低 8-16 倍。对于因 pmrB 突变导致的粘菌素耐药菌株，SPR206 的 MIC 值也显著更低（低 16-32 倍），但对因 lpx 基因突变导致 LPS 缺失的菌株，两者 MIC 均≥256 mg/L，提示 SPR206 与粘菌素的作用靶点均为脂质 A，LPS 缺失会导致两者耐药。
在 118 株分离株中，SPR206 的 MIC??/MIC??为 0.12/0.25 mg/L，显著低于粘菌素的 1/4 mg/L；粘菌素耐药率为 11.9%（14 株），而 SPR206 仅 0.8%（1 株）。对 14 株粘菌素耐药株的全基因组测序（WGS）分析显示，4 株存在 pmrABC 基因突变，与脂质 A 磷酸乙醇胺修饰相关，导致粘菌素耐药，但 SPR206 仍保持高活性；1 株高耐药株（AB171）存在 Tim44 蛋白功能丧失及大片段缺失，其 SPR206 MIC 升高至 8 mg/L，提示膜相关多因素改变可能影响 SPR206 敏感性；其余 9 株耐药机制不明，未检测到 mcr 基因或 basRS 等膜相关基因变异。
杀菌活性测定显示，SPR206 的最低杀菌浓度（MBC）与 MIC 匹配，表明其具有强效杀菌作用。时间 - 杀菌曲线分析显示，SPR206 在 0.5×、1×、2× MIC 浓度下均能在 48 小时内持续抑制细菌生长，且所需浓度比粘菌素低 16-64 倍。
综上，SPR206 对粘菌素敏感和耐药鲍曼不动杆菌均表现出更强的抗菌活性，尤其对 pmrCAB 突变介导的粘菌素耐药株有效，但对 lpx 基因突变导致 LPS 缺失的菌株无效（此类临床罕见）。因其低毒性和克服粘菌素耐药的能力，SPR206 有望成为治疗鲍曼不动杆菌感染的新选择，尤其适用于现有治疗因耐药或毒性受限的情况。未来需进一步研究其耐药机制及在临床中的应用潜力。
