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为探究 housing environments 能否调节压力对肠道微生物群的影响，研究人员以 180 只小鼠为对象，研究三种 housing conditions 对 HPA 轴、免疫反应及肠道微生物群的作用。发现 EE、SH 小鼠 LPS 处理后细胞因子水平更高，且存在性别差异，该研究增进了相关机制理解。
青春期是生理与神经剧烈变化的关键阶段，此时期压力暴露可能干扰大脑发育进程，引发长期行为与神经功能改变。然而，环境因素如居住条件能否调节压力对肠道微生物群的影响尚不明确。肠道微生物群通过肠 - 脑轴（GBA）与大脑双向互动，在免疫调节、代谢等方面扮演重要角色，压力诱导的肠道菌群失调可能与炎症、神经精神疾病相关。因此，深入探究环境富集（EE）等居住条件对压力状态下肠道微生物群及神经免疫反应的调节机制，对理解压力相关疾病的发生发展具有重要意义。
加拿大渥太华大学的研究人员开展了相关研究，旨在探讨剥夺住房（DH）、社会住房（SH）和环境富集住房（EE）三种条件对青春期小鼠中枢和外周免疫反应、HPA 轴及肠道微生物群的影响。研究发现，EE 可调节 HPA 轴和免疫系统的反应性，并以性别依赖的方式影响压力对肠道微生物群的作用，为揭示环境因素与神经免疫、肠道菌群的互作机制提供了新视角。该研究发表在《Brain, Behavior, and Immunity》。
研究主要采用了以下关键技术方法：将 90 只雄性和 90 只雌性 CD-1 小鼠分至 DH、SH、EE 组饲养 3 周，6 周龄时腹腔注射生理盐水或脂多糖（LPS），8 小时后处死小鼠，收集脑、粪便和血液样本。通过免疫荧光染色检测糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）表达，利用多重检测和实时定量 PCR（qPCR）分析血清细胞因子和脑区细胞因子 mRNA 表达，采用 DNA 提取及扩增子测序技术分析肠道微生物群多样性和组成。
血液血浆促炎和抗炎细胞因子浓度
- TNFα： ANOVA 显示，处理和性别对住房条件下 TNFα 浓度有调节作用（F(2,47) = 16.41, p < 0.05；F(2,47) = 3.35, p < 0.05）。EE、SH 组 LPS 处理后 TNFα 水平高于 DH 组，雄性高于雌性。
- IFNγ：存在显著的处理 × 住房交互作用（F(2,47) = 13.41, p < 0.05），EE 组 IFNγ 浓度显著高于 SH 和 DH 组。
- 其他细胞因子：IL6、IL12 等也呈现出不同住房条件和性别下的差异，如 EE 雄性小鼠 IL6 浓度显著高于雌性和其他 housing 组。
实时定量聚合酶链反应
- mPFC 区：TNFα、IL1β mRNA 表达存在处理 × 住房、性别 × 处理 × 住房交互作用，雌性小鼠 IL6 mRNA 表达高于雄性。
- 下丘脑：TNFα、IL1β mRNA 表达受处理 × 住房、性别 × 处理 × 住房影响，LPS 处理显著增加 IL6 mRNA 表达。
- 海马区：TNFα、IL1β、IL6 mRNA 表达存在复杂的性别 × 处理 × 住房交互作用，EE 雄性小鼠 TNFα、IL6 mRNA 表达高于其他组。
免疫组织化学
- GR 表达：在 mPFC、海马和 PVN 区，存在显著的性别 × 处理、性别 × 住房和处理 × 住房交互作用。EE 组小鼠海马 CA1、CA2、CA3 区 GR 表达高于 DH 组，但 LPS 处理后部分区域表达下降。
- MR 表达：海马 CA1、CA2 区存在性别 × 住房交互作用，PVN 区 MR 表达受住房和处理影响显著。
微生物组分析
- α 多样性：LPS 处理仅降低 SH 雄性小鼠微生物均匀度，雌性小鼠 α 多样性普遍低于雄性。
- β 多样性：雄性小鼠在 SH、EE 条件下 LPS 处理后微生物组成与生理盐水组差异显著，雌性仅在 SH 条件下有差异。LPS 处理消除了不同住房条件下的微生物性别差异。
- 特定菌群：LPS 处理后，除 EE 雌性外，其他组 Escherichia/Shigella（ASV00006）丰度增加，EE 雌性该菌丰度较低，提示 EE 可能对雌性肠道菌群有保护作用。
研究表明，环境富集通过调节 HPA 轴和免疫系统，以性别依赖的方式影响青春期小鼠对 LPS 诱导压力的反应。EE 可增强海马 GR 表达，改变细胞因子谱，并影响肠道微生物群的多样性和组成。性别差异在免疫反应和菌群调节中显著，雄性表现出更强的促炎反应，而 EE 对雌性肠道菌群的保护作用可能与降低致病菌丰度有关。这些发现为理解环境因素、神经免疫和肠道菌群在压力相关疾病中的互作提供了重要依据，提示改善居住环境可能成为调节压力相关健康问题的潜在策略，尤其对青春期个体的健康具有重要意义。
