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同源重组缺陷（HRD）状态在疾病进程中的演变数据有限，影响 PARP 抑制剂治疗决策及临床试验中确认性活检的必要性。本研究回顾性分析癌症患者的基因组肿瘤谱，发现 17 例 HRD 状态潜在治疗改变性转变，提示 HRD 状态较稳定，或减少不必要活检。
在癌症治疗的精准医疗时代，如何准确评估生物标志物的动态变化以指导临床决策，始终是困扰医学界的重要课题。同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）作为评估肿瘤 DNA 修复能力的关键指标，其在疾病进展过程中的稳定性一直缺乏充分数据支撑。目前，临床实践中面临两大核心问题：一是 HRD 状态的波动是否会影响聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂的治疗选择，二是在临床试验中是否需要通过重复活检来确认 HRD 状态的变化。这些不确定性不仅可能导致治疗方案的偏差，还会让患者承受不必要的有创检查风险。
为了破解这些谜团，丹麦哥本哈根大学医院（Copenhagen University Hospital）肿瘤学系一期病房的研究团队开展了一项具有临床指导意义的研究。该研究成果发表在《Cancer Genetics》杂志上，通过对肿瘤患者 HRD 状态的动态追踪，试图揭示这一生物标志物的真实演变规律，为优化 PARP 抑制剂的临床应用和减少不必要的医疗操作提供科学依据。
研究技术方法
研究采用回顾性单中心设计，纳入哥本哈根前瞻性个性化肿瘤研究（CoPPO, NCT02290522）中 2013 年 8 月至 2023 年 4 月期间的 2894 例癌症患者数据。关键技术环节包括：①通过 CytoScan 技术获取基因组肿瘤谱（genomic tumour profiles, GTPs）；②依据 Telli 等人 2016 年描述的方法计算 HRD 评分，该评分系统通过评估基因组瘢痕特征（如杂合性缺失、端粒等位基因不平衡等）量化 HRD 程度；③严格筛选样本，仅纳入具有≥2 次不同日期新鲜肿瘤组织样本、排除基于 ctDNA、FFPE（甲醛固定石蜡包埋）或类器官组织的 GTPs，最终确定 108 例符合条件的患者。
研究结果
患者基线特征
研究横跨 10 年，覆盖 24 种癌症类型。经严格筛选，2894 例初始患者中，2352 例因样本不足、378 例因样本类型不符、41 例因数据格式问题、15 例因 HRD 评分 = 0 被排除，最终纳入 108 例患者，其多次活检样本构成动态观察队列。
HRD 状态的动态变化
在 108 例患者中，17 例（15.7%）出现 HRD 状态的潜在治疗改变性转变：12 例从 HRD 阴性转为阳性，5 例从阳性转为阴性。值得注意的是，HRD 阳性状态向阴性转变的比例仅为 4.6%（5/108），提示 HRD 阳性状态具有较高的稳定性。
影响 HRD 评分的因素分析
进一步分析发现，HRD 评分的波动与样本中肿瘤组织含量、正常组织污染程度密切相关。例如，当样本中正常细胞比例较高时，HRD 评分可能被低估，而肿瘤细胞富集的样本更能真实反映 HRD 状态。这表明技术层面的样本质量问题可能是导致评分变化的主要原因，而非肿瘤本身的生物学特性改变。
研究结论与讨论
本研究证实，HRD 状态在肿瘤进展过程中具有相对稳定性，其评分变化更多归因于活检样本的技术因素（如肿瘤细胞纯度），而非基因组水平的真实生物学改变。仅有极少数患者（4.6%）出现 HRD 阳性向阴性的转变，提示对于基于历史 HRD 状态入组临床试验的患者，干预治疗后可能无需常规进行确认性活检，这一发现将显著减少患者的有创操作负担。
研究同时强调，在 HRD 检测中，对肿瘤样本中正常组织的敏感性需给予更高重视。临床实践中，应优化活检技术以确保样本的肿瘤细胞含量，避免因样本质量问题导致的 HRD 状态误判。此外，该研究为 PARP 抑制剂的个体化治疗提供了重要依据 —— 一旦通过高质量活检确认 HRD 阳性状态，其结果在后续治疗中可视为有效参考，无需频繁重复检测。
这项来自哥本哈根大学医院的研究，通过大样本的长期随访和严谨的技术分析，填补了 HRD 动态变化领域的关键数据空白，为临床决策提供了可靠的循证医学证据，有望推动 HRD 检测标准化和 PARP 抑制剂治疗的精准化进程。
