HBP1在急性胰腺炎保护与胰腺肿瘤进展中的双重作用：机制解析与治疗靶点探索

本研究针对胰腺炎向胰腺导管腺癌(PDAC)转化的关键调控因子HMG-box转录因子1(HBP1)展开深入探究。研究人员通过构建胰腺特异性HBP1敲除小鼠模型，结合空间转录组学和多参数蛋白分析技术，首次揭示HBP1在急性胰腺炎(AP)中通过维持腺泡细胞自噬流保护胰腺组织，却在致癌KRAS存在时促进胰腺上皮内瘤变(PanIN)进展的双重功能。该发现为干预胰腺炎恶性转化提供了新靶点，相关成果发表于消化领域权威期刊。

　　

胰腺疾病领域长期存在一个令人困惑的"双刃剑"现象：急性胰腺炎既是威胁生命的急症，又是胰腺癌最重要的风险因素。这种炎症向癌症转化的分子桥梁究竟如何搭建？近年来科学家们逐渐将目光聚焦于表观遗传调控因子，其中HMG-box转录因子1(HBP1)因其在早期PDAC中的异常表达模式引起关注。先前研究发现HBP1高表达与PDAC患者不良预后显著相关，但这个转录因子在胰腺炎病程中扮演何种角色却完全未知。

为解开这个谜团，研究人员设计了一系列精巧实验。首先在临床样本分析中发现，HBP1在慢性胰腺炎患者的胰腺外分泌细胞中异常激活，且表达水平与并发癌症呈正相关。为明确因果关系，团队构建了胰腺特异性Pdx1-Cre;HBP1^fl/fl条件敲除小鼠，并引入KRAS^G12D突变模拟人类胰腺癌发生过程。通过比较野生型、单纯HBP1敲除以及HBP1/KRAS双突变小鼠的表型差异，结合空间转录组学描绘胰腺微环境变化图谱，研究获得突破性发现。

关键技术方法包括：利用CERULEIN诱导建立急性胰腺炎小鼠模型；采用激光捕获显微切割技术分离特定胰腺区域进行转录组分析；通过LC3-II免疫荧光标记和溶酶体示踪评估自噬流；建立可诱导HBP1过表达的人胰腺导管上皮细胞系验证发现。

【背景与目的】
研究证实HBP1在人类慢性胰腺炎和鼠类急性胰腺炎模型中均显著上调。特别值得注意的是，在伴有癌变的慢性胰腺炎组织中，HBP1表达水平较单纯炎症组织升高2.3倍，提示其可能参与炎症-肿瘤转化过程。

【方法】
胰腺特异性HBP1敲除导致CERULEIN诱导的急性胰腺炎病情显著加重，表现为血清淀粉酶水平升高47%，胰腺坏死面积扩大3.1倍。透射电镜显示敲除小鼠腺泡细胞中自噬体堆积，LC3-II/I比值异常增高而SQSTM1/p62降解受阻，证实HBP1缺失导致自噬流阻断。

【结果】
在KRAS^G12D背景下，HBP1敲除使胰腺上皮内瘤变(PanIN)形成延迟8周，且高级别病变( PanIN-3)发生率降低62%。分子机制上，HBP1通过直接调控ATG7表达维持自噬稳态，其缺失导致受损细胞器清除障碍，触发NF-κB通路过度激活。但在致癌KRAS存在时，HBP1转而促进细胞周期蛋白Cyclin D1转录，加速肿瘤进展。

【结论】
该研究首次阐明HBP1在胰腺疾病中的双重角色：在急性损伤期作为"保护者"维持腺泡细胞稳态，在癌前病变期转为"推动者"加速肿瘤进展。这种功能转换取决于微环境是否存在致癌突变，揭示了转录因子在炎症-肿瘤转化中的背景依赖性调控规律。研究不仅为胰腺炎治疗提供新靶点，更提示针对HBP1的干预策略需严格区分疾病阶段，对开发精准治疗方案具有重要指导意义。