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为解决 FIT 筛查特异性低、 colonoscopy 负担重的问题，研究人员开展 FIT 阳性人群中 ctDNA 标记物（BCAT1、IKZF1、IRF4 甲基化）用于早期 CRC 检测的双检测筛查研究。结果显示双检测提升 CRC 检测效能，有望减少 colonoscopy 需求或提高检出率，具重要临床价值。
结直肠癌（CRC）作为全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，早期筛查对降低其疾病负担至关重要。当前基于人群的筛查项目主要依赖粪便免疫化学检测（FIT）来筛选需结肠镜检查的人群，但 FIT 特异性较低，导致大量不必要的结肠镜检查，给医疗资源带来沉重负担。许多国家不得不将 FIT 阳性阈值从推荐的 100 ng 血红蛋白（Hb）/mL 提高至 600 ng Hb/mL，这虽减少了结肠镜数量，却可能漏诊部分早期肿瘤。因此，寻找更高效的生物标志物以优化筛查策略成为迫切需求。
循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为一种新兴的液体活检技术，其携带的肿瘤特异性甲基化或突变信号在癌症早期检测中展现出潜力。丹麦研究人员开展了一项重要研究，旨在评估 ctDNA 标记物（包括支链氨基酸转氨酶 1 基因BCAT1、IKAROS 家族锌指转录因子 1 基因IKZF1和干扰素调节因子 4 基因IRF4的高甲基化）在 FIT 阳性人群中用于结直肠癌双检测筛查的性能，相关成果发表在《Clinical Colorectal Cancer》。
该研究纳入丹麦 CRC 筛查项目中 774 例 FIT 阳性（≥100 ng Hb/mL）的无症状个体，分析其血浆样本中BCAT1、IKZF1和IRF4基因的高甲基化状态，并结合 FIT 值和年龄构建多变量逻辑回归模型，评估双检测方法的效能。
研究结果
双检测方法显著提升 CRC 检测效能
与单独 FIT 相比，双检测方法（FIT+ctDNA + 年龄）显著提高了 CRC 的检测能力。在区分 CRC 与非 CRC 人群时，受试者工作特征曲线下面积（AUC）从 FIT 模型的 72.5（95% CI：67.0-77.9）提升至 87.2（95% CI：82.9-91.4），Brier 评分降低，表明模型准确性显著提高。即使仅针对早期 CRC（UICC I+II 期），双检测的 AUC 也从 73.3（95% CI：66.1-80.4）提升至 84.1（95% CI：77.8-90.4），显示出对早期病变的检测优势。
对进展期腺瘤的检测价值
当将进展期腺瘤纳入检测目标时，双检测的 AUC 为 71.8（95% CI：67.8-75.8），虽低于 CRC 检测，但仍显著高于 FIT 模型的 65.5（95% CI：61.3-69.7），提示其对癌前病变的辅助检测作用。然而，两种模型对腺瘤的预测准确性均较低，反映出 ctDNA 在早期非恶性病变检测中的局限性。
临床应用场景的效能评估
通过在不同 FIT 阈值（100-600 ng Hb/mL）下进行基准测试，双检测方法展现出灵活的临床应用潜力。在保持相同 CRC 检测灵敏度的情况下，可减少 29%-56% 的结肠镜检查需求；而在保持相同结肠镜数量时，可使 CRC 检出率提高 5%-28%。例如，对于采用 400 ng Hb/mL 阈值的国家，双检测可进一步将结肠镜数量从 330 例减少至 150 例，同时将 CRC 漏诊数从 27 例降至 9 例，平衡了筛查效率与资源利用。
研究结论与讨论
本研究证实，在 FIT 阳性人群中结合 ctDNA 甲基化标记物和年龄构建的双检测模型，可显著提升结直肠癌的检测灵敏度和特异性，为优化现有筛查策略提供了新方向。对于 FIT 阈值较高的国家，该方法可在不降低癌症检出率的前提下大幅减少结肠镜检查数量，缓解内镜资源紧张；而对于维持现有筛查强度的地区，则可进一步提高肿瘤检出率，实现早诊早治。
值得注意的是，ctDNA 标记物对早期腺瘤的检测效能有限，可能与肿瘤早期阶段 ctDNA 释放量较低有关。此外，研究队列中 CRC 比例高于常规筛查人群，且未纳入 FIT 阴性个体，其结果在真实筛查场景中的普适性需进一步验证。未来需开展更大规模的随机对照试验，评估双检测方法的成本效益及对长期死亡率的影响，同时探索其与其他生物标志物的联合应用潜力，以推动结直肠癌筛查的精准化发展。
该研究为结直肠癌筛查提供了创新思路，通过整合传统粪便检测与新型液体活检技术，有望在保障筛查效能的同时优化医疗资源配置，为降低全球结直肠癌负担开辟新路径。
