DPYD基因分型对结直肠癌氟嘧啶辅助治疗安全性的影响：真实世界数据研究

本研究针对氟嘧啶类化疗药物（5-FU/卡培他滨）在结直肠癌（CRC）辅助治疗中因DPYD基因变异导致的严重毒性问题，通过回顾性分析芬兰奥斯特罗博特尼亚地区2016-2022年149例患者数据，证实DPYD基因分型指导的剂量调整可降低90天死亡率（50%剂量组零3级毒性），为临床实施药物基因组学（PGx）个体化治疗提供循证依据。

　　

研究背景与意义
氟嘧啶类药物（5-氟尿嘧啶/卡培他滨）是结直肠癌辅助治疗的基石，但约30%患者会出现严重毒性反应，甚至导致治疗相关死亡。其关键代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的编码基因DPYD存在160余种变异，其中DPYD2A、DPYD13等4个高危变异可致酶活性丧失，引发药物蓄积毒性。尽管CPIC等指南建议基于DPYD分型调整剂量，但真实世界临床实践证据仍显不足。

研究设计与方法
芬兰奥斯特罗博特尼亚健康服务区的临床团队开展两阶段回顾性队列研究：比较2016-2018年（n=80）未常规检测组与2020-2022年（n=69）检测组的临床结局。关键技术包括：1）基于芬兰癌症登记系统的患者筛选；2）DPYD靶向基因分型（检测4个高危变异）；3）EMA推荐剂量调整方案（携带者初始剂量减半）；4）CTCAE标准评估毒性分级。

研究结果

1. 90天死亡率差异：检测组早期死亡率显著降低，尸检基因分析发现2例死亡患者携带致病性变异。
2. 剂量调整效果：携带致病变异患者接受≥50%剂量调整后，无3级以上毒性发生。
3. 治疗持续性：Class 3变异组（中等风险）治疗中断率低于未检测组。

结论与展望
该研究首次在真实世界验证DPYD分型可优化CRC辅助治疗安全性，尤其对携带高危变异患者，剂量调整策略能平衡疗效与毒性。但需注意约40%严重毒性无法通过现有分型预测，提示需探索其他遗传/表观遗传因素。研究成果为《Clinical Colorectal Cancer》提供Level 2循证证据，推动PGx在肿瘤个体化治疗中的标准化应用。