转移性结直肠癌二线治疗中阿柏西普与贝伐珠单抗方案的倾向评分加权分析：来自多中心队列的证据

本研究针对转移性结直肠癌(mCRC)二线治疗中抗血管生成策略的选择难题，通过多中心回顾性队列分析比较了阿柏西普(aflibercept)与贝伐珠单抗(bevacizumab)方案的疗效差异。研究纳入348例患者，采用倾向评分加权(IPTW)和多元Cox回归分析，发现贝伐珠单抗组在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)上均显著优于阿柏西普组，尤其在KRAS/NRAS/BRAF野生型患者中优势更显著。该结果为临床二线抗血管生成方案选择提供了重要循证依据。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)的治疗格局中，抗血管生成药物已成为关键组成部分，但二线治疗中阿柏西普(aflibercept)与贝伐珠单抗(bevacizumab)这两种靶向血管内皮生长因子(VEGF)通路的药物孰优孰劣，始终缺乏头对头比较的临床证据。尽管VELOUR和E3200等III期研究分别证实了二者的独立疗效，但临床实践中如何选择仍依赖医生经验，特别是对于不同分子分型（如KRAS/NRAS突变或野生型）患者。这一决策困境促使意大利多家医疗中心联合开展了这项具有临床指导意义的研究。

由Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico等8家意大利机构组成的研究团队，在《Clinical Colorectal Cancer》发表了这项纳入348例mCRC患者的回顾性队列研究。研究采用逆概率处理加权(IPTW)和校正多变量Cox回归等高级统计方法，首次系统比较了两种抗血管生成方案在真实世界中的疗效差异。结果显示，贝伐珠单抗组患者的中位OS显著延长（18.0 vs 12.5个月，P=0.0069），且在KRAS/NRAS/BRAF野生型亚组中优势更为突出（OS 20.2 vs 10.6个月，P=0.013；PFS 8.4 vs 3.7个月，P=0.0002）。这些发现为临床实践中优先选择贝伐珠单抗作为二线基础治疗提供了有力证据。

研究团队运用了三大关键技术方法：1) 多中心真实世界数据采集，纳入2008-2022年间8家中心的连续病例；2) 分子分型采用实时PCR或二代测序(NGS)技术检测KRAS/NRAS/BRAF状态；3) 高级统计模型包括IPTW平衡基线特征和frailty模型校正中心效应。

【整体研究人群结果】
在全部348例患者中，贝伐珠单抗组显示出全面优势：死亡风险降低48%(co-HR 1.92)，疾病进展风险降低43%(co-HR 1.43)，ORR显著提高(34.7% vs 21.5%，P=0.007)。值得注意的是，贝伐珠单抗组患者更可能接受后续三线治疗(91.1% vs 68.5%)，提示其更好的耐受性和治疗持续性。

【KRAS/NRAS突变队列】
在242例突变型患者中，虽然PFS无显著差异(6.8 vs 5.4个月，P=0.32)，但贝伐珠单抗显著延长OS达5.5个月(18.0 vs 12.5个月，P=0.0069)。IPTW分析确认了这一优势(co-HR 1.50)，且多变量校正后风险比保持稳定(co-HR 1.66)。

【KRAS/NRAS/BRAF野生型队列】
80例野生型患者的数据尤为引人注目：贝伐珠单抗组OS近乎翻倍(20.2 vs 10.6个月)，PFS延长2.3倍(8.4 vs 3.7个月)，ORR更是达到惊人的48.6% vs 15.0%(P=0.0016)。多变量分析显示，阿柏西普组的死亡风险增加2.25倍，疾病进展风险增加2.55倍。

【安全性分析】
尽管贝伐珠单抗组任何级别不良事件(AE)发生率较高(89.7% vs 73.5%，P=0.015)，但3/4级AE无显著差异(20.7% vs 11.8%，P=0.129)。阿柏西普组出血事件更常见(12.7% vs 1.7%，P=0.018)，而贝伐珠单抗组肺栓塞发生率更高(15.5% vs 3.9%，P=0.010)。

讨论部分深刻指出，这种疗效差异可能源于三方面机制：1) 贝伐珠单抗组更高的三线治疗接受率(91.1% vs 68.5%)，形成"治疗瀑布"效应；2) 阿柏西普特有的脱靶毒性（如腹泻、乏力）可能影响治疗持续性；3) 分子异质性——最新VELOUR试验事后分析显示，阿柏西普仅对iCMS2和BRAF突变亚型有效，而本研究野生型群体可能包含更多iCMS3患者。这些发现与法国AGEO组的研究相互印证，共同挑战了当前将阿柏西普作为FOLFOX失败后标准二线选择的临床实践。

该研究的临床意义在于：首次为mCRC二线抗血管生成方案的选择提供了分子分型指导依据，特别是明确支持KRAS/NRAS/BRAF野生型患者优先选择贝伐珠单抗。同时提出的"治疗序列"概念（即二线方案影响三线可及性）和分子异质性假说，为未来前瞻性研究指明了方向。正如作者Jessica Lucchetti和Alessio Cortellini强调的，这些发现应促使临床医生重新评估现有治疗范式，尤其在缺乏生物标志物选择的情况下，贝伐珠单抗可能是更可靠的二线基石药物。