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为明确错配修复缺陷（dMMR）直肠癌的发病率及预后，研究人员对荷兰 67 家中心 2016 年接受根治性切除的直肠癌患者展开回顾性研究。发现 dMMR 占比 2.8%，其病理完全缓解率更高，4 年预后与错配修复 proficient（pMMR）无差异，为个体化治疗提供依据。
论文解读
研究背景
结直肠癌（CRC）作为全球高发恶性肿瘤，每年新发病例约 190 万，5 年生存率平均 65%。错配修复（MMR）系统通过纠正 DNA 复制错误维持基因组稳定性，其缺陷（dMMR）可导致微卫星不稳定性（MSI），约占 CRC 的 13%。既往研究显示，dMMR 在结肠癌中表现出独特特征，如更易发生于近端结肠、对传统化疗不敏感，但对免疫治疗响应显著。然而，直肠癌领域关于 dMMR 的研究数据有限，且存在矛盾：一方面，荷兰指南建议对 70 岁以下患者常规检测 MMR 状态，但未针对 dMMR 制定差异化新辅助治疗策略；另一方面，临床对 dMMR 直肠癌患者能否从标准新辅助放化疗（CRT）中获益、其预后是否与错配修复 proficient（pMMR）患者存在差异等问题尚不清楚。在此背景下，明确 dMMR 直肠癌的发病率、临床病理特征及治疗响应差异，对优化个体化治疗策略至关重要。
为填补这一空白，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）等机构的研究团队开展了一项全国性回顾性队列研究，分析 2016 年荷兰 67 家医院收治的直肠癌患者数据，旨在比较 dMMR 与 pMMR 患者的新辅助治疗响应及肿瘤学预后，相关成果发表于《Clinical Colorectal Cancer》。
研究方法
研究纳入 2016 年荷兰 67 家医院接受根治性切除的 3001 例直肠癌患者，通过荷兰结直肠审计数据库（DCRA）收集基线特征、治疗数据及 4 年随访结果。MMR 状态通过免疫组化（IHC）检测 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 蛋白表达或微卫星不稳定性（MSI）检测确定，异常者归为 dMMR，正常者为 pMMR，未检测者为未定组。主要观察指标包括新辅助治疗后临床 / 病理响应（病理完全缓解 pCR 定义为标本中无肿瘤细胞）、4 年局部复发（LR）率、远处转移（DM）率及生存结局，采用卡方检验、t 检验及 Kaplan-Meier 生存分析进行统计学分析。
研究结果
MMR 状态分布与患者特征
在 3001 例患者中，1645 例（54.8%）完成 MMR 检测，其中 46 例（2.8%）为 dMMR，1599 例（97.2%）为 pMMR。dMMR 更常见于年轻患者（<70 岁占比 77.4%），女性比例更高（50.0% vs. 35.9%），且多表现为局部进展期（cT4 占比 25.0% vs. 9.3%）、肿瘤距肛缘更近（平均 3.6 cm vs. 5.3 cm），需行腹会阴联合切除术（APR）的比例显著更高（34.8% vs. 22.9%）。此外，dMMR 患者结肠镜下多原发肿瘤发生率（11.0% vs. 2.9%）及淋巴结阴性率（[y] pN0 83.7% vs. 63.4%）均更高。
新辅助治疗响应差异
接受长间隔 5×5Gy 放疗或 CRT 的患者中，dMMR 组 pCR 率显著高于 pMMR 组（24.0% vs. 10.0%，P=0.039），而临床响应率无显著差异。值得注意的是，dMMR 组中 cT4 患者占 pCR 病例的 66.7%，提示局部晚期肿瘤可能对治疗更敏感。
肿瘤学预后
4 年随访显示，dMMR 与 pMMR 患者的局部复发率（4.7% vs. 9.6%，P=0.280）、远处转移率（19.3% vs. 23.9%，P=0.762）、癌症特异性生存率（89.3% vs. 86.5%，P=0.996）及总生存率（85.5% vs. 82.2%，P=0.990）均无显著差异。
研究结论与讨论
本研究首次通过全国性队列证实，荷兰直肠癌患者中 dMMR 发生率为 2.8%，其临床特征表现为更年轻、女性优势、肿瘤位置低且局部进展更显著。尽管 dMMR 患者新辅助治疗后 pCR 率更高，但长期预后与 pMMR 患者无差异，提示 MMR 状态可能不影响直肠癌的远期结局。
研究结果挑战了 “dMMR 肿瘤对传统放化疗响应不佳” 的固有认知，其机制可能与 dMMR 肿瘤 DNA 修复缺陷导致放疗敏感性增加、肿瘤突变负荷高引发免疫微环境激活有关。然而，研究存在一定局限性，如 dMMR 样本量小、未校正混杂因素、MMR 检测标本类型（活检或手术标本）不明确等。
随着免疫治疗的兴起，dMMR 作为预测免疫治疗响应的生物标志物备受关注。本研究为直肠癌 MMR 状态检测的临床价值提供了新视角：尽管当前标准治疗下 dMMR 与 pMMR 预后无差异，但精准识别 dMMR 患者可为未来免疫治疗临床试验提供人群基础。正如研究团队指出，随着抗 PD-1 疗法在 dMMR 直肠癌中展现出高效临床响应（如完全临床缓解率达 100%），常规检测 MMR 状态将成为个体化治疗的关键一步，有望推动直肠癌治疗从 “一刀切” 向 “精准靶向” 转型。
综上，该研究不仅填补了 dMMR 直肠癌领域的流行病学与预后数据空白，更启示临床需重视 MMR 状态在治疗决策中的潜在价值，为后续免疫治疗研究奠定了重要基础。
