韩国多中心回顾性队列研究揭示早期EGFR突变肺腺癌术后复发风险因素及纵向分析

本研究针对早期EGFR突变肺腺癌术后高复发率（30%-55%）的临床难题，通过韩国12家医疗中心的759例患者回顾性队列分析，首次系统识别了年龄≥65岁、BMI<18.5 kg/m2、Del19亚型等7项独立复发风险因素，为精准筛选奥希替尼辅助治疗获益人群提供了重要循证依据，填补了东亚人群长期随访数据的空白。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗困境始终牵动着医学界的心弦。尽管手术切除是早期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方式，但令人不安的是，30%-55%的患者术后仍面临复发或死亡的威胁。这一残酷现实凸显了辅助治疗的重要性，而表皮生长因子受体(EGFR)突变作为亚洲肺腺癌患者最常见的驱动基因变异，其术后管理策略更是备受关注。虽然ADAURA临床试验已证实奥希替尼辅助治疗能显著延长EGFR突变患者的无病生存期，但如何在真实世界中精准识别高危复发人群，仍是悬而未决的临床难题。

为破解这一困局，来自韩国12家医疗中心的研究团队开展了这项名为LONGEVITY的多中心回顾性队列研究。研究纳入2010-2017年间接受根治性手术的759例I-III期EGFR突变肺腺癌患者，通过长达73个月的中位随访，系统分析了术后复发模式及危险因素。该成果发表于《Clinical Lung Cancer》，为EGFR突变型早期肺癌的个体化治疗提供了重要循证依据。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，依托韩国国家肺癌登记系统筛选病例。关键技术包括：1) 基于第八版TNM分期系统的病理学评估；2) EGFR突变检测（覆盖Del19和L858R两种常见亚型）；3) 采用国际肺癌研究协会(IASLC)病理分类标准；4) 通过Cox回归模型进行多因素分析；5) 应用ROC曲线确定肿瘤大小临界值。所有统计分析均使用R语言完成，确保方法学的严谨性。

【研究结果】

1. 参与者特征：研究最终纳入759例患者，中位年龄64岁，女性占66.8%。按病理分期：IA期46.5%、IB期26.1%、II期15.4%、III期12.0%。EGFR突变亚型分布为Del19 55.2%、L858R 44.8%。

2. 复发率及相关因素：全队列术后复发率达39.1%，呈现明显分期依赖性——从IA期的14.7%递增至IIIB期的93.3%。多因素分析揭示7项独立危险因素：年龄≥65岁(HR=1.322)、BMI<18.5 kg/m²(HR=1.845)、Del19亚型(HR=1.289)、肿瘤直径≥2.3 cm(HR=1.666)、淋巴结转移(N1 HR=3.069；N2 HR=4.230)、微乳头/实体为主型(HR=2.141)和脏层胸膜侵犯(HR=2.088)。

3. RFS与生存率：全队列中位无复发生存期(RFS)为59.8个月，分期差异显著(IA期74个月 vs III期20个月)。3年和5年总生存率分别为91.4%和80.2%。值得注意的是，微乳头/实体为主型患者的复发风险是贴壁型/微浸润腺癌的4.9倍。

4. 辅助治疗影响：27.5%患者接受辅助化疗/放疗，但经倾向评分匹配后，辅助治疗组与单纯手术组的复发率和死亡率无统计学差异(P=0.405/0.779)。

【结论与讨论】
这项迄今最大规模的东亚EGFR突变肺腺癌术后随访研究，首次系统描绘了真实世界中39.1%的总体复发率，并建立了包含临床-病理-分子特征的7因素预测模型。研究发现Del19亚型较L858R更具侵袭性，这与既往基础研究显示的Del19可能通过更强的EGFR信号通路激活相吻合。肿瘤直径≥2.3 cm的截断值优化了现有T分期标准，而BMI<18.5 kg/m²作为新发现的危险因素，提示营养状态可能影响肿瘤微环境。

研究局限性包括回顾性设计可能引入选择偏倚，以及缺乏手术方式对预后的分析。但瑕不掩瑜，该成果为临床实践带来三大启示：1) 为超出ADAURA试验适应证的IA期高危患者(如肿瘤≥2.3 cm或微乳头为主型)使用奥希替尼提供循证依据；2) 提示需对Del19亚型患者加强监测；3) 为正在开展的NeoADURA新辅助治疗试验筛选入组标准提供参考。未来需通过前瞻性研究验证这些生物标志物的预测价值，并探索其背后的分子机制。