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费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）预后差，研究人员开展 Ⅰ/Ⅱ 期试验，探索鲁索利替尼或达沙替尼联合 Hyper-CVAD 化疗的效果。11 例患者入组，鲁索利替尼组仅 1 例达 CRi，提示需探寻更佳治疗策略。
在血液肿瘤的治疗领域，费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia，Ph-like ALL）如同难以攻克的 “顽固堡垒”，困扰着医学界。这是一种高危的 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）亚型，其基因表达谱与费城染色体阳性（Ph+）ALL 相似，却不存在 BCR::ABL1 融合基因。该疾病由一系列激酶激活突变驱动，传统化疗手段在面对这类患者时往往成效不佳，患者临床预后较差，尤其是随着年龄增长，其发病率逐渐升高，在儿童中发病率可高达 15%。如何为这些患者找到更有效的治疗方案，成为亟待解决的医学难题。
为了突破这一治疗困境，相关研究人员开展了一项具有探索性的研究。虽然文档中未明确提及研究机构的具体名称，但研究人员围绕 Ph-like ALL 患者展开了一项单臂、前瞻性的 I/II 期临床试验（NCT02420717），旨在探究鲁索利替尼（ruxolitinib）或达沙替尼（dasatinib）与 Hyper-CVAD 化疗联合使用时的安全性和有效性。这项研究成果发表在《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》杂志上，为该领域的治疗探索提供了重要的临床数据参考。
研究人员在开展此项研究时，采用了多种关键技术方法。首先，通过流式细胞术检测 CRLF2，利用下一代测序（NGS）评估 JAK2 的所有外显子，借助荧光原位杂交（FISH）技术检测 CRLF2、ABL1、ABL2、CSF1R、JAK2、EPOR、PDGFRB 以及 Ph-like 相关的基因重排，以此筛选出符合条件的 Ph-like ALL 患者。
研究结果
患者入组与基线特征
研究期间（2015 年 10 月至 2018 年 7 月），共纳入 11 例患者，中位年龄为 24 岁（18-62 岁），患者先前接受的治疗线数中位数为 3 线（1-10 线），其中 36% 的患者曾接受过异基因造血干细胞移植（allo-SCT），1 例患者曾接受过 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）治疗。10 例患者进入鲁索利替尼组（分为 15mg BID、20mg BID、25mg BID 三个剂量队列），1 例患者进入达沙替尼组。患者的基因异常包括 CRLF2 过表达（8 例）、HMBOX1-JAK2 融合（1 例）、IGH-EPOR 融合（1 例）和 NUP214-ABL1（1 例）。
安全性评估
在接受鲁索利替尼治疗的前两个队列（15mg BID，n=5；20mg BID，n=3）中，未观察到剂量限制性毒性。然而，第三个队列（25mg BID，n=2）因入组缓慢提前终止。最常见的≥3 级不良事件与感染并发症相关。
疗效评估
鲁索利替尼组疗效整体较低，10 例患者中仅有 1 例达到完全缓解伴血小板计数不完全恢复（CRi）。达沙替尼组因仅 1 例患者，未呈现有意义的疗效数据。
研究结论与讨论
该项研究是首次针对复发和 / 或难治性 Ph-like ALL 患者，将鲁索利替尼或达沙替尼添加至强化化疗中的前瞻性试验。尽管从理论上来说，Ph-like ALL 中存在可靶向的基因组改变，JAK 抑制剂具有一定的治疗潜力，但本次临床研究结果显示，鲁索利替尼联合化疗在该患者群体中的疗效有限，仅少数患者获益，且较高的感染并发症风险也值得关注。这一结果提示，对于 Ph-like ALL 这一高危患者群体，目前的治疗策略仍需优化和改进。
该研究的重要意义在于，它为 Ph-like ALL 的治疗探索提供了重要的临床数据，让医学界更加清晰地认识到现有靶向治疗与化疗联合方案的局限性，从而促使研究人员继续致力于寻找更优的治疗策略，如探索新的靶向药物、优化联合治疗方案或开展基于患者特定基因异常的个体化治疗等，为改善 Ph-like ALL 患者的预后带来新的希望。同时，该研究也强调了在血液肿瘤治疗中，深入了解肿瘤分子生物学特征、开展精准医疗的重要性。
