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本综述聚焦激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌（BC）的免疫治疗。指出 HR+/HER2- BC 曾被视为 “免疫沉默”，但免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗等在高危亚组（如 Luminal B、炎症型）显示潜力，目前多为早期试验，需更多研究明确获益人群及联合方案。
1. 引言
激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）是女性早期乳腺癌中最常见的亚型，占所有乳腺癌病例的 75%。该亚型包含具有不同预后、复发模式和治疗反应的临床异质性乳腺癌亚群，可分为 Luminal A（ki67 指数低，预后较好）和 Luminal B（ki67 指数高，预后较差）两个明确亚群。
目前，非转移性 HR+/HER2- BC 的治疗结合了手术、放疗和全身治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗），但由于分子异质性，并非对所有 HR+/HER2- BC 亚群都有效。根据 ESMO 指南，高分期（cT2 和 / 或 N+）患者常接受含蒽环类和紫杉类的新辅助化疗，绝经前女性即使淋巴结阴性，化疗也可降低复发风险，应在新辅助或辅助治疗中提供。高达 40% 的高危患者最终会发展为转移性疾病，因此仍需要更优的治疗选择。
免疫检查点抑制剂免疫疗法已在多种实体瘤中提供了显著的生存益处，最近在早期三阴性乳腺癌中也显示出临床益处。然而，HR+/HER2 - 肿瘤被认为是 “冷” 肿瘤，免疫原性低，但对肿瘤免疫微环境（TME）和 BC 异质性的更好理解增强了人们对免疫检查点抑制（ICI）的兴趣。例如，对 ER+/HER2- BC 中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的研究表明，高危亚群可能更具免疫原性，值得探索免疫治疗方法。此外，内分泌治疗反应差与 TILs 增加有关，约 8-45% 的 HR+ BC 表达 PD-L1，这可能表明存在对免疫检查点抑制剂（ICIs）有反应的亚群。
2. 方法
本系统综述按照 PRISMA 指南进行，在 ClinicalTrials.gov 进行全面的临床试验审查，以确定非转移性 HR+/HER2- BC 中使用检查点抑制剂的免疫治疗试验，同时在 PubMed 和年度会议摘要中进行全面的文献综述，以确定试验的报告结果，最终搜索于 2022 年 10 月 30 日进行。纳入所有调查 ICI 作为新辅助、辅助或围手术期治疗非转移性（I-III 期）HR+/HER2- BC 的疗效和 / 或安全性的干预性研究，排除评估 ICI 在晚期或转移性 HR+/HER2- BC 以及所有涉及 HER2 + 和三阴性 BC 的研究，不包括观察性研究。使用 Graphpad Prism 9 软件和在线 SankeyMATIC 工具进行数据可视化。
3. 结果
搜索策略在 ClinicalTrials.gov 检索到 1302 项临床试验，其中 39 项涉及非转移性 HR+/HER2- BC 中 ICI 的使用。在 PubMed 筛选了 465 篇出版物和 575 篇会议摘要，确定 39 项试验中有 18 项已报告结果。大多数试验为随机早期阶段试验，只有两项 3 期试验。ICI 在新辅助治疗中的应用更为广泛，34 项临床试验研究了 ICI 的新辅助前使用、与新辅助化疗（NACT）和 / 或新辅助内分泌治疗（NAET）同步使用以及新辅助后使用，3 项试验在围手术期（包括 3 期试验）和 2 项在辅助治疗中研究 ICI。ICI 主要在高危亚型（包括炎症性乳腺癌（IBC））中进行研究，许多试验评估 ICI 作为单药添加到标准治疗（SoC）中，但大多数评估与多种治疗方式的组合，包括双重 ICI、靶向治疗、局部治疗和溶瘤病毒，无临床试验评估 ICI 单药治疗。
在新辅助治疗中，关于疗效的最常见主要终点是病理完全缓解率（pCR），关于肿瘤微环境变化的最常见主要终点是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）；在辅助治疗中，最常见的主要终点是无事件生存期（EFS）。
4. 单药 ICI +/- 化疗 +/- 内分泌治疗
4.1 I-SPY2 试验
I-SPY2（NCT01042379）平台试验是一项创新试验，根据分子亚型对高危 BC 患者进行适应性随机化，并在新辅助治疗中并行筛选多个实验臂，共同对照臂为标准 NACT。该试验根据 MammaPrint、ER 和 HER2 状态等标准纳入了 10 种分子亚型。在 I-SPY2 试验的一个实验臂中，40 名 HR+/HER2- BC 女性接受了派姆单抗（pembrolizumab）联合 NACT，估计 pCR 率是单独 NACT 的两倍（30% vs 13%），实现 pCR 的患者无事件生存率（EFS）为 93%。根据临床 / 分子特征（如 MammaPrint、Blueprint BP、Responsive Predictive Subtype-5（RPS-5）免疫 + 分析）分析，MP2 患者、BP 基底患者和免疫 + 分析患者的 pCR 率较高。
4.2 早期阶段试验
B-IMMUNE（NCT03356860）1b/2 期试验评估了新辅助治疗中紫杉醇联合蒽环类药物与短期度伐利尤单抗（durvalumab）治疗的安全性和有效性，中期分析显示 10 名 luminal-B 患者中有 2 名（20%）通过联合治疗实现 pCR，且安全性可接受。
GIADA（NCT04659551）2 期试验在 ICI 联合化疗的基础上增加了内分泌治疗，43 名绝经前 luminal-B BC 患者接受表柔比星和环磷酰胺，随后接受纳武利尤单抗（nivolumab），曲普瑞林与化疗同时给药，依西美坦与纳武利尤单抗同时给药，仅 7 名患者实现 pCR（16.3%），未达到主要终点，但基底亚型的 pCR 率显著高于其他 luminal-B 亚群。
4.3 3 期试验
两项 ICI（派姆单抗和纳武利尤单抗）目前正在 3 期试验（KEYNOTE-756（NCT03725059）和 CheckMate7FL（NCT04109066））中进行研究，试验设计相似，主要终点为 pCR 或 EFS 率，目前尚未公布主要结果。
5. ICI 与局部治疗联合
5.1 放射治疗
放射治疗（RT）具有直接的细胞毒性抗肿瘤作用，也是多种恶性肿瘤的重要局部治疗方式，且具有免疫调节作用。BreastVAX 试验（NCT04454528）等多项试验正在研究 ICI 与放疗的联合应用，以评估其安全性、可行性和有效性，探索 ICI 和 RT 的顺序、最佳放疗剂量等问题。
5.2 消融治疗
冷冻消融通过渗透和坏死诱导肿瘤细胞死亡，释放受损肿瘤细胞的细胞内内容物，使免疫系统启动炎症和肿瘤特异性免疫反应。多项试验评估了术前冷冻消融或微波消融与 ICI 的联合应用，显示出良好的耐受性和安全性，且与免疫细胞激活相关。
6. ICI 与靶向治疗联合
6.1 TLR-9 激动剂
根据临床前数据， toll 样受体 9（TLR9）激活可触发先天免疫反应和树突状细胞中肿瘤抗原的呈递，从而与 ICI 协同增强适应性免疫反应。I-SPY2 试验研究了派姆单抗与肿瘤内 SD-101（一种通过结合 TLR9 刺激浆细胞样树突状细胞的合成寡核苷酸）的新组合，HR+/HER2 - 患者的 pCR 率较单独 NACT 有所提高，主要受益于 MP2 患者。
6.2 PARP 抑制剂
由于突变负荷增加、新抗原表达和免疫原性细胞死亡，预计 PARP 抑制和 ICI 之间存在协同作用。I-SPY2 试验的一个实验臂评估了度伐利尤单抗与奥拉帕利（olaparib）和 NACT 的安全性和有效性，HR+/HER2- BC 患者的 pCR 率较对照组提高，但益处仅限于高度增殖的 ER 低 MammaPrint 超高（MP2）病例。
6.3 CDK4/6 抑制剂
CDK4/6 抑制剂与 ICI 联合的基本原理源于 CDK4/6 抑制剂的肿瘤内在免疫调节活性，其可下调 Tregs 和 MDSCs，从而削弱肿瘤免疫抑制，增加 T 细胞活化和 PD-L1 表达。CheckMate 7A8 试验（NCT04075604）评估了纳武利尤单抗联合帕博西尼（palbociclib）和阿那曲唑作为新辅助治疗的安全性和有效性，但因毒性问题显示该组合未显示出有希望的结果。
7. ICI 与溶瘤病毒联合
溶瘤病毒（OV）诱导肿瘤细胞裂解，使 TME 更具免疫原性并促进抗癌免疫，因此证明了与 ICI 联合的合理性。多项 1 期试验评估了 ICI 与溶瘤病毒联合治疗后的安全性和肿瘤质量特征，显示出一定的安全性和免疫原性增强的迹象，如 TILs 浸润增加等。
8. 结论
本系统综述全面概述了早期 HR+/HER2- BC 中研究 ICI 安全性和有效性的临床试验。临床试验综述表明，ICI 在联合策略中的广泛应用旨在增强对 ICIs 的反应并实现更高的 pCR 和 EFS 率。ICI 在 HR+/HER2- BC 的管理中的作用尚未确定，但根据早期阶段试验的结果，ICI 似乎正在成为一种有前途的治疗方式。然而，临床获益仅限于具有特定分子特征（主要为 MP2、免疫 +、基底）的 HR+/HER2- BC 患者亚群。未来的 3 期临床试验应采用更复杂的方法对 HR+/HER2- BC 进行分类，包括全面的分子特征和肿瘤免疫微环境分析，旨在根据分子亚型定制系统治疗并确定 ICI 在 HR+/HER2 - 治疗算法中的作用。
